头孢吡肟神经毒性的研究

邢翠玲 ，王玉宾，杨雪萍#(1.烟台市福山区人民医院内科，山东 烟台 65500;.烟台市福山区人民医院药剂科，山东 烟台 65500)

头孢吡肟为注射用第4 代头孢菌素，对格兰阴性和阳性菌均有抗菌活性。与第3 代头孢比较，该药对β-内酰胺有更高的稳定性和更低的诱导性，较易穿透细菌的细胞外膜，使更多的药物进入细菌内。头孢吡肟与多种青霉素结合蛋白有很高的亲和力，与β-内酰胺酶的亲和力低，对细菌具有较低的选择性、耐药突变性等特点［1］，常被用于治疗敏感菌所致的下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和盆腔感染以及菌血症等［2］。

头孢吡肟的神经毒性表现具有多样性，危害大且易被忽视，常见的有癫痫发作、神志不清、情绪激动、意识混乱、兴奋躁动、言语混乱、谵狂、神情淡漠、反应迟钝、嗜睡等［3］。该毒性多发生于老年患者或肾功能障碍的患者，临床上的不合理联合用药亦能诱发或加重头孢吡肟的神经毒性。随着头孢吡肟在临床上的广泛应用，其神经毒性的发生率也逐渐增多，现对相关因素及减轻或消除不良反应的对策进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 头孢吡肟致神经毒性反应的机制

头孢吡肟导致神经毒性反应的机制目前尚不明确，多认为高浓度的头孢吡肟进入神经中枢，干扰了中枢神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体的功能;降低氯电流而抑制神经递质的传递;作用于钠-钾泵，抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP 酶等导致神经毒性［4］。

1.1 干扰抑制性递质GABA 受体的功能

由于该药的环状结构与GABA 结构极为相似，与脑中GABA 竞争GABA 受体，发生竞争性拮抗作用，使神经系统刺激阈值下降，从而导致惊厥的发生［5-7］。

1.2 抑制神经递质导致突触水平氯传导下降

该药通过拮抗GABA-A 受体，抑制神经递质的传递，在突触水平阻滞GABA 诱导的氯电流，导致神经递质突触后膜电位去极化，使突触水平传导下降，神经元兴奋增高，从而发生惊厥［5，8］。

1.3 作用于Na +-K +-ATP 酶降低静息膜电位

该药可以使Na+-K+-ATP 酶中毒伴细胞外K+浓度升高，使细胞外钾浓度增高，抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP 酶，导致静息膜电位下降，从而使神经兴奋性增高，发生神经毒性反应［9-10］。

1.4 作用于GABA 降低脑兴奋阈值

该药抑制神经末梢GABA 的释放，竞争GABA 受体，导致神经元兴奋性增高并突触后膜去极化，降低脑兴奋阈值，导致神经毒性反应发生［5，11］。

2 导致头孢吡肟神经毒性反应的因素

2.1 与用药人群的关系

由于头孢吡肟属于分子内季铵类化合物，水溶性大，主要经过肾脏以原形药物排出，因此多发病于肾功能异常的患者中，对肝功能异常患者影响不大。对于肾功能正常者，此药较少通过血-脑脊液屏障而引发神经毒性反应;对于肾功能下降或不全者，该药可竞争性抑制抗菌药物活性转运体，使血-脑脊液屏障通透性增加，降低血浆蛋白结合率，升高在脑脊液中的浓度，抑制大脑对抑制性神经递质的反应，引发神经毒性［12］。

头孢吡肟导致的神经毒性与患者性别关系不大［13］，与患者的年龄关系较大［14］。头孢吡肟的半衰期(t1/2)约为(2.0 ±0.3)h，老年患者的肾清除率降低，当肌酐清除率＜10 ml/min时，头孢吡肟的t1/2是肾功能正常者的5 倍，使该药物在体内浓度升高，通过血-脑脊液屏障的药量增多，引起神经毒性反应［15］。

头孢吡肟更易使有神经精神病史的患者发生神经毒性反应，使患者发病或加重病情［5］。

2.2 与用药方法的关系

头孢吡肟为注射用头孢菌素，可静脉滴注、静脉注射及肌肉注射，常用剂量为成人1 ～2 g/次，间隔12 h 给药1 次［16］。老年患者和肾功能衰竭的患者，因药物清除率下降，如果仍按正常剂量给药或长期给药，未依据患者的肾功能状况(肌酐清除率或肾小球滤过率)进行剂量调整，或者在血清肌酐水平不断升高的情况下不停用或不降低该药的剂量，易导致药物在体内的蓄积，引发神经毒性反应［17］。

2.3 与联合用药的关系

2.3.1 与肾毒性药物联用会导致神经毒性反应:肾毒性药物如阿米卡星、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、万古霉素、利尿剂等可损害肾功能，减少头孢吡肟的排泄，使头孢吡肟在体内蓄积增多，并通过血-脑脊液屏障，导致神经毒性反应［18-19］。

2.3.2 与神经毒性药物联用会导致神经毒性反应:左氧氟沙星与头孢吡肟一样，可抑制脑组织内抑制性神经递质GABA，与其受体结合，导致中枢神经系统的兴奋性增高［20］。此外，阿奇霉素［21］、奥硝唑［22］等抗菌药物也会引发神经毒性反应。头孢吡肟与上述药物联用时会增加神经毒性的风险。

3 合理应用头孢吡肟的原则与监护要点

3.1 高危患者谨慎使用

老年患者、肾功能不全及有神经精神病史的患者，应谨慎使用该药物。当临床必须应用时，需根据患者肾功能情况制定个体化给药方案，并密切观察患者神经精神症状，及时减少剂量或停药，降低该药物导致神经毒性反应的风险。

3.2 根据肾功能调整给药剂量

对于高龄或肾功能不全患者，应根据感染程度和肌酐清除率或肾小球滤过率调整给药量。当血清尿素氮和肌酐在正常范围时，计算肾小球滤过率，如果肾小球滤过率下降，使用头孢吡肟需要减量。

3.3 谨慎联合用药

临床联合用药时应谨慎，不合理联合用药可诱发或加重头孢吡肟的神经毒性，临床上尽量单独使用。必须联合用药时，应避免与阿米卡星、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、万古霉素、利尿剂等肾毒性药物等联用，及可能引起神经毒性反应的药物，如左氧氟沙星、阿奇霉素、奥硝唑等联用，以免诱发或加重神经毒性反应。

3.4 加强用药监测

使用该药过程中，应加强对患者的神经症状、EEG 特征(三相波和非抽搐癫痫持续状态)和血药浓度的监测，若发生意识障碍、精神症状、癫痫发作及行为异常等不能解释的神经精神症状，脑电图呈周期性三相波，并排除其他脑病及脑血管疾病，应考虑为该药引发的神经毒性反应，需减量或停用头孢吡肟，必要时可进行血液透析［24］。

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