不同剂量阿托伐他汀钙对冠心病患者血管内皮细胞功能的影响

王建海，谭丽娟

（青岛大学医学院,山东青岛266000）

不同剂量阿托伐他汀钙对冠心病患者血管内皮细胞功能的影响

王建海，谭丽娟

（青岛大学医学院,山东青岛266000）

目的探讨不同剂量的阿托伐他汀钙对冠心病患者肱动脉内皮细胞功能的影响。方法冠心病患者159例，根据患者血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的不同，将入选的冠心病患者分为4组，并给予不同的药量，治疗8周。第1组：LDL-C≥4.15mmol/L的患者36例，给予阿托伐他汀钙40mg/d治疗（40mg组）；第2组：3.65mmol/L≤LDL-C＜4.15mmol/L的患者42例，给予阿托伐他汀钙20mg/d治疗（20mg组）；第3组；2.6mmol/L≤LDL-C＜3.65mmol/L的患者44例，给予阿托伐他汀钙10mg/d治疗（10mg组）；第4组：LDL-C＜2.6mmol/L的患者37例，不采用阿托伐他汀钙治疗（对照组）。应用彩色多普勒超声诊断仪测量受试者肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）及硝酸甘油介导的舒张功能（NMD）。检测并比较血清总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白的水平。结果治疗前，前三组即阿托伐他汀钙干预治疗组（10mg组、20mg组、40mg组）患者的肱动脉内径基础值、NMD及FMD水平，与对照组相比较均无显著性差异（P＞0.05）。经8周治疗后，比较前三组（40mg组、20mg组、10mg组）患者的肱动脉内径的基础值、NMD与治疗前的水平及比较对照组与干预治疗组的NMD水平，均无显著性差异（P＞0.05）；而与治疗前相比较，FMD水平有明显增加，比对照组，FMD增加的趋势非常明显，差异有显著性（P＜0.05）。结论阿托伐他钙汀除可以降血脂，部分逆转动脉粥样硬化的程度之外，也可改善冠心病患者的血管内皮的功能，但其改善血管内皮功能的作用机制与改善血脂水平无明显的量效关系。

管内皮功能；冠心病/治疗；阿托伐他汀/治疗应用

动脉粥样硬化是临床常见病和多发病，是导致中老年人死亡的重要原因。目前认为，动脉粥样硬化疾病最重要的始动环节是血管内皮细胞的功能失调，并且血管内皮功能失调贯穿于动脉硬化进程的全过程[1]。而动脉硬化的主要危险因素是血脂代谢紊乱，他汀类药物是临床上最常用的降血脂药物，所以临床上给高脂血症患者服用他汀类药物，降低血脂浓度，延缓动脉粥样硬化，从而做到冠心病的二级预防，目前已达成临床共识。但临床上有很多冠心病患者的血脂水平并不高，对于这部分冠心病患者，他汀类药物是否真有作用，目前研究尚少。本研究旨在通过观察他汀类药物对冠心病患者肱动脉内皮舒张功能的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2013年1月至2015年1月间就诊的冠心病患者159例。选择标准：159例患者均从未接受他汀类药物的治疗，另外这159例患者的年龄、性别、体质量指数、高血压病程等相关因素均没有明显的差异；并且排除脑血管病、肾功能、糖尿病以及肝功能异常者。对入选患者进行冠脉造影检查，选取三支血管造影：左冠状动脉前降支、回旋支及右冠状动脉。造影结果为所有血管狭窄均≤50%者，至少有一支血管狭窄≥20%者入选。依据患者血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的不同将入选患者分为4组：第1组：LDL-C≥4.15mmol/L的患者36例，给予阿托伐他汀钙40mg/d治疗（40mg组）；第2组：3.65 mmol/L≤LDL-C＜4.15mmol/L的患者42例，给予阿托伐他汀钙20mg/d治疗（20mg组）；第3组：2.6mmol/L≤LDL-C＜3.65mmol/L的患者44例，给予阿托伐他汀钙10mg/d治疗（10mg组）；第4组：LDL-C＜2.6mmol/L，选取患者37例，不采用托伐他汀钙治疗（对照组）。治疗8周，阿托伐他汀钙干预治疗期间，同时给予患者口服阿司匹林肠溶片。

1.2 方法

1.2.1 血脂水平检测在患者禁食12 h后，抽取患者的空腹静脉血，通过全自动生化分析仪检测患者血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，并做好记录。

1.2.2 血管内皮功能检测参照Celermajer等[2,3]介绍的方法，采用Philips ATL 5000彩色多普勒超声诊断仪对患者进行肱动脉检查。让患者卧位休息20min后，以7.0MHz高分辩率超声线阵探头测其左侧肘窝上1～2 cm处肱动脉的长轴切面。测量舒张末最大时的血管内径，然后迅速将血压计袖带充气，中断肱动脉血流5min，迅速减压、将袖带放气，松开袖带1 min后，测量内前臂反应性充血过程中的肱动脉直径。测量过程中始终保持相同的探头位置和角度。松开袖带后10min后，待肱动脉直径恢复至基础值，给予患者舌下含服硝酸甘油0.5mg、4min内，观察其变化并做好记录，测定含服硝酸甘油后同一部位肱动脉内径的大小。计算加压前后和含服硝酸甘油后，血管直径变化值所占基础值的百分比。

1.3 统计学处理选用SPSS13.0软件，所获数据采用方差分析和t检验。

2 结果

2.1 不同剂量阿托伐他汀钙带来的不同的调脂效果治疗前，与对照组相比，阿托伐他汀钙干预组（10mg组、20mg组、40mg组）患者血清中的TC、LDL-C水平明显要高（P＜0.05），而相比对照组TG、HDL-C水平又均无统计学差异（P＞0.05）。治疗8周后，与治疗前比较，有明显统计学差异（P＜0.05），阿托伐他汀钙干预组（10mg组、20mg组、40mg组）患者血清中的TC、LDL-C水平显著降低。而与对照组相比，并没有统计学差异（P＞0.05）。对照组患者治疗前后TC、LDL-C水平无明显变化（P＞0.05），见表1。

2.2 不同剂量阿托伐他汀钙对患者血管内皮功能治疗前后的变化与对照组比较，治疗前，阿托伐他汀钙干预组（10mg组、20mg组、40mg组）患者肱动脉内径的基础值、肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）以及硝酸甘油介导的舒张功能（NMD）水平均无统计学差异（P＞0.05）。经8周治疗后，与治疗前相比较，阿托伐他汀钙干预组（10mg组、20mg组、40mg组）患者的肱动脉内径基础值、NMD水平均没有统计学差异，NMD水平与与照组比较，无统计学差异（P＞0.05）；而与治疗前比较，FMD水平较显著增加，与对照组比较，趋势明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各组患者治疗前后血脂、血管内皮功能比较（）

表1 各组患者治疗前后血脂、血管内皮功能比较（）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与10mg组比较，bP＜0.05；与20mg组比较，cP＜0.05；与同组治疗前比较，dP＜0.05。

组别n TC TG HDL-C LDL-C肱动脉基础内径FMD NMD（mmol/L）（mmol/L）（mmol/L）（mmol/L）（mm）（%）（%）对照组治疗前36 4.43±0.21 1.07±0.3 0.92±0.48 2.32±0.18 4.42±0.31 5.03±0.48 10.23±0.14治疗后36 4.53±0.2 1.05±0.32 1.03±0.38 2.12±0.25 4.47±0.31 6.02±0.5 14.32±0.12 10mg组治疗前42 5.62±0.27a1.72±0.26 0.96±0.18 2.82±0.18a4.33±0.27 4.56±0.18 12.78±0.24治疗后42 4.42±0.35d1.70±0.27 1.19±0.08 2.02±0.19d4.41±0.3 9.02±0.46ad15.50±0.22 20mg组治疗前44 6.38±0.20ab2.07±0.63 0.95±0.09 3.76±0.11ab4.39±0.26 4.65±0.1 13.45±0.27治疗后44 4.46±0.22d1.87±0.48 1.15±0.06 1.82±0.26d4.56±0.61 9.04±0.38ad14.20±0.32 40mg组治疗前37 6.98±0.21abc2.10±0.70 0.99±0.09 4.47±0.31abc4.37±0.28 4.66±0.1 13.46±0.29治疗后37 4.46±0.20d1.85±0.58 1.08±0.06 1.92±0.21d4.55±0.67 9.05±0.41ad14.15±0.20

3 讨论

多种炎性因子的参与是动脉粥样硬化发生的原因之一，内皮损伤是动脉粥样硬化的病理学基础，在此基础导致脂质和复合糖类在血管管壁上的大量沉积，增生大量的纤维组织、形成纤维斑块，最终的结果便是动脉管壁变厚，管腔变窄、弹性降低。动脉粥样硬化好发的部位为脑动脉、冠状动脉及颈动脉，且很多患者体内的多处动脉同时存在病变[4]。目前普遍认为，动脉粥样硬化进程中的始动环节是血管内皮细胞功能失调，而且此表现存在于动脉粥样硬化发病及进展的整个过程中[1]。血管内皮可产生几十种生物活性物质，同时还具有调节血管舒缩状态的作用。一氧化氮（NO）是由内皮细胞合成和释放的，具有抑制炎性细胞黏附浸润、消除自由基、维持血管的舒张状态、抑制血小板聚集的作用，是内源性血管舒张因子。冠状动脉狭窄与冠心病患者心绞痛的发作密切相关，目前认为，血管内皮细胞功能不稳定与心绞痛的发作也有密切关系。血管内皮细胞功能受损的主要表现为：内皮依赖性舒张功能不全，内皮细胞分泌的血管活性物质水平减低，导致血管内皮依赖性舒张功能下降[5]。

阿托伐他汀钙不仅能够改善血管内皮细胞功能[3]，还能够降低冠心病患者的血脂水平，但是我们在研究后认为，不同剂量的阿托伐他汀钙对低密度脂蛋白胆固醇的降低有明显的关系，而冠状动脉硬化患者基础TC、LDL-C水平与阿托伐他汀钙对血管内皮细胞功能的改善程度并不呈量效关系[6]，所以认为，阿托伐他汀钙改善血管内皮保护作用可能并不依赖于其降脂作用，而是独立于降脂作用之外的。

阿托伐他汀钙可以通过抑制内源性胆固醇的合成，促进肝脏对低密度脂蛋白的摄取，降低血清脂蛋白的水平，进一步减少斑块内的脂质成分，延缓了动脉粥样硬化的发展；另外，阿托伐他汀钙还可以影响血管平滑肌细胞的增殖，具有修复血管内皮细胞的功能。阿托伐他汀钙既促进了粥样斑块的稳定又减小了粥样斑块的体积，延缓了动脉粥样硬化的进展。阿托伐他汀钙对血管内皮细胞可能会产生直接作用，其原理可能为使血管内皮细胞合成和释放的NO增多,其改善患者血管内皮细胞的功能可能与此有关[7]。

综上所述，如果不能及时对冠状动脉粥样硬化患者积极干预，会带来严重的不良后果，可能会闭塞冠状动脉[8]，严重者甚至发生急性心肌梗死，甚或危及生命。所以，对于防止冠状动脉硬化患者的动脉硬化进一步重视，在临床上具有重要的意义。另外，

通过药物使血管内皮功能紊乱得到改善，维持血管内皮的完整，也是目前冠状动脉硬化患者重要的治疗措施。阿托伐他汀钙不仅具有降脂作用，同时还具有降脂外的作用，即改善患者血管内皮细胞的功能，其作用机制与降脂作用有一定关系，但无明显的量效关系。在实际临床中，有很多冠心病患者的血脂水平并不高，对这类患者来说，小剂量亦或少量的他汀类药物治疗也具有临床意义。可尝试长期给患者小剂量应用，在不影响血脂水平的前提下，发挥其改善内皮细胞的功能，从而减少急性冠脉事件的发生[9,10]，提高患者生命质量，对预防冠心病患者的急性发作有重要意义。

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In fluences of Atorvastatin in Different Doses on Vascu lar Endothe lial Function in Patients w ith Coronary A therosclerotic Heart Disease

W ang Jianhai，Tan Lijuan
(The Medical College ofQingdao University,Qing dao 266000,Shandong)

ObjectiveTo observe the influences of Atorvastatin in different doses on vascular endothelial function in patientswith coronary atherosclerotic heartdisease.MethodsThe patients(n=159)were divided,according to the lev⁃el of low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C),into 4 groups:40mg group(LDL-C≥4.16mmol/L,n=36,treated w ith Atorvastatin,40mg/d),20mg group(3.64mmol/L≤LDL-C<4.16mmol/L,n=42,treated w ithA torvastatin,20mg/d), 10mg group(2.6mmol/L≤LDL-C<3.64mmol/L,n=44,treated w ith Atorvastatin,10mg/d)and control group(LDL-C< 2.6mmol/L,n=37,not treated with Atorvastatin).The changesof flow-mediateddilatation(FMD)and nitroglycerin-medi⁃ated dilatation(NMD)were detected by using color Dopp ler ultrasonic diagnostic apparatus.The levelsof serum total cho⁃lesterol(TC),triglyceride(TG),LDL-C and high-density lipoprotein-cholesterol(HDL-C)were detected conventionally.ResultsBefore treatment,the basis value of brachia diameter,FMD and NMD had no statistical difference betw een all Atorvastatin groupsand control group(P>0.05).After treatment for8 w,thebasis valueof brachia diameter and NMD had nostatistical difference in all Atorvastatin groups(P>0.05)and FMD increased significantly,and thedifferencewasstatistical⁃ly significant compared with control group(P<0.05).The difference in NMD had no statistically significance between all Atorvastatin groups and control group(P>0.05).Conc lusion Atorvastatin can improve vascular endothelial function in patientsw ith coronary atherosclerotic heart disease,and there is no dose-effect relationship in itsmechanism of ameliorat⁃ing levelof blood fat.

Vascular endothelial function;Coronary atherosclerotic heart disease/therapy;Atorvastatin/therapeutic use

R541.4

A

：1008-4118（2015）02-0029-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2015.02.011

2015-04-06

王建海(1982.4-)，男，现在菏泽市第二人民医院工作。研究方向：冠状动脉疾病与治疗。

谭丽娟。E-mail:qdtanlijuan@126.com。