稳消方对颈动脉粥样硬化斑块及血脂的干预研究*

黄 侃 霍清萍王宇新 彭文波 梁 芳

（上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233）

·研究报告·

稳消方对颈动脉粥样硬化斑块及血脂的干预研究*

黄 侃 霍清萍△王宇新 彭文波 梁 芳

（上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233）

目的观察中药稳消方对患者颈动脉粥样硬化（CAS）斑块及血脂的影响，并进行药物安全评价。方法72例CAS斑块形成患者随机分为干预组与对照组各36例，对照组给予常规治疗，干预组在常规治疗基础上加稳消方；以颈动脉彩色多普勒超声检测斑块变化，同时测定血脂、肝肾功能等。结果与本组治疗前比较，干预组平均斑块数量、斑块大小、Crouse积分及总胆固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白（a）不同程度降低（P＜0.05或P＜0.01）；与对照组治疗后比较，干预组不稳定斑块病例数、管腔狭窄病例数减少（P＜0.05），平均斑块数量、斑块最大厚度、Crouse积分及总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白亦有所改善（P＜0.05或P＜0.01）；两组治疗前后肝肾功能差异无统计学意义（P＞0.05），未见明显不良反应。结论中药复方稳消方临床上治疗CAS斑块疗效确切，且可改善血脂状况，药物安全性良好。

稳消方 颈动脉粥样硬化斑块 血脂 中医药治疗

动脉粥样硬化（AS）作为临床常见病，是心脑血管意外发生发展的重要病变基础。AS发生覆盖面广，几乎全身动脉均可累及。颈动脉粥样硬化（CAS）斑块通常用于评估全身AS斑块形成的状态，表现出双侧颈总动脉及分叉处、颈内外动脉血管壁硬化，内膜下脂质沉积、斑块形成，导致管腔狭窄、甚至闭塞。其中，血脂代谢紊乱为斑块产生的重要危险因素和病理基础。稳消方是本文作者之一上海市第六人民医院中医科霍清萍主任治疗CAS斑块的临床经验方。在大量临床运用及前期动物实验基础上，本研究旨在通过颈动脉彩色多普勒超声及生化检测方法，客观明确稳消方干预患者CAS斑块的作用及其对脂质代谢的影响，并评价药物安全。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）CAS斑块超声诊断标准［1-2］：颈动脉内膜光滑完整者正常，1.0 mm≤内膜-中层厚度（IMT）＜1.2 mm内膜增厚，≥1.2 mm斑块形成；斑块质地与周围组织相比呈低回声且表面粗糙不平为软斑，强回声且表面光滑者为硬斑，两种回声同时存在者称混合性斑块；硬斑为稳定斑块，软斑和混合性斑块为不稳定斑块。2）纳入标准：彩色多普勒超声显示颈动脉或椎动脉粥样硬化斑块形成；管腔狭窄率＜70%；经头颅CT或MRI检查未发现严重脑梗死、脑出血或颅脑肿瘤；受试者自愿参加研究并签署知情同意书。3）排除标准：既往脑出血史或有出血倾向；管腔狭窄率＞70%；重度心脏瓣膜病变，严重心律失常或心力衰竭；治疗观察期间出现急性脑卒中、心肌梗死等急性心脑血管意外；严重肝肾功能不全；不能配合试验擅自加减药物或中途退出者。

1.2 临床资料 选取2012年10月至2014年1月期间在上海市第六人民医院中医科门诊及住院病房诊治符合要求的CAS斑块形成患者，依据随机数字表法随机分为干预组及对照组，最终纳入研究72例。其中稳消方干预组36例，男性18例，女性18例；平均年龄（70.11±9.09）岁。对照组36例，男性20例，女性16例；平均年龄（72.67±7.97）岁。干预组与对照组在年龄、性别、斑块状况、血脂、肝肾功能等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）干预组患者予稳消方内服，组成：水蛭15g，地龙15g，丹参15g，牡丹皮15g，制半夏10g，郁金15 g。随证加减，每日1剂，煎汤剂，分2次顿服。疗程为6个月。两组均维持基础疾病治疗方案，包括（1）控制血压、血糖水平在正常范围：血压＜140/90 mmHg，空腹及餐后2 h血糖正常或糖化血红蛋白＜6.5%；（2）调脂治疗（脂必泰等口服）；（3）抗血小板聚集（阿司匹林、西洛他唑或氯吡格雷）等。

1.4 观测项目及疗效评价 1）颈动脉彩色多普勒超声检查。采用高频彩色多普勒超声诊断仪，频率5～13mHz。探头沿胸锁乳突肌外缘颈动脉走向，分别从长轴和短轴各个切面检测双侧颈总动脉（CCA）、颈总动脉分叉处（BIF）、颈内动脉（ICA）、颈外动脉（ECA）。干预或观察结束时复查。所有病例均由本院超声医学科资深检测医师完成。斑块指标。（1）双侧颈总动脉分叉处以下4 cm、以上颈内动脉2 cm及颈外动脉2 cm范围内斑块数量，斑块最大长度、厚度，引起动脉管腔狭窄病例数，不稳定斑块病例数；（2）斑块Crouse积分［3］：不计算斑块长度，双侧各孤立动脉粥样硬化斑块最大厚度相加之和。2）血脂系列检测。入组患者于治疗前后均抽取晨空腹肘静脉血样，采用日立HITACHI 7600-120全自动生化分析仪，酶法测定血脂系列：血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白（a）［Lp（a）］。由本院医学检验科协助完成。3）安全性评价。治疗前后测定肝、肾功能主要指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。密切观察患者治疗期间出现的不良反应，并处理、记录。

1.5 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）表示。计量资料采用两样本t检验或配对t检验；不稳定斑块例数、管腔狭窄例数的计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后颈动脉斑块状况比较 见表1。与本组治疗前比较，干预组平均斑块数量、斑块大小及Crouse积分不同程度降低（P＜0.05或P＜0.01）；与对照组治疗后比较，干预组不稳定斑块病例数、管腔狭窄病例数减少（P＜0.05），平均斑块数量、斑块最大厚度、Crouse积分亦有所改善（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后斑块状况比较

2.2 两组血脂系列指标比较 见表2。与本组治疗前比较，干预组TC、LDL及Lp（a）明显降低（P＜0.01）；与对照组治疗后比较，干预组患者TC、TG、LDL改善显示统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 两组治疗前后血脂水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血脂水平比较（±s）

组 别 时间T C（m m o l / L）T G（m m o l / L）H D L（m m o l / L）L D L（m m o l / L）L p（a）（m g / d L）干预组 治疗前1 7 . 3 2 ± 2 2 . 8 7（n = 3 6）治疗后 1 4 . 1 7 ± 1 8 . 3 6**对照组治疗前 2 1 . 3 6 ± 2 0 . 4 4 4 . 6 6 ± 1 . 2 0 1 . 1 3 ± 0 . 4 2 1 . 2 4 ± 0 . 2 9 2 . 6 5 ± 0 . 9 2 4 . 0 3 ± 0 . 7 4**△△1 . 0 7 ± 0 . 4 5△△1 . 2 3 ± 0 . 3 0 2 . 2 1 ± 0 . 5 6**△4 . 2 5 ± 0 . 8 0 1 . 3 3 ± 0 . 7 0 1 . 1 8 ± 0 . 3 1 2 . 3 4 ± 0 . 6 7（n = 3 6） 治疗后2 0 . 7 0 ± 1 8 . 8 0 4 . 5 0 ± 0 . 7 4 1 . 4 7 ± 0 . 7 3 1 . 1 6 ± 0 . 3 0 2 . 5 3 ± 0 . 5 6

2.3 安全性评价 见表3。所有病例治疗前后肝肾功能主要指标差异无统计学意义（P＞0.05），提示稳消方对患者肝肾功能无不良影响，且干预组患者治疗期间未见明显不良反应。

表3 两组治疗前后肝肾功能情况比较（±s）

表3 两组治疗前后肝肾功能情况比较（±s）

组别 时间A L T（U / L） A S T（U / L） B U N（m m o l / L）C r（μ m o l / L）干预组 治疗前（n = 3 6）治疗后对照组 治疗前1 5 . 9 2 ± 9 . 1 2 1 9 . 5 0 ± 4 . 0 2 5 . 6 5 ± 1 . 8 4 7 4 . 5 3 ± 2 3 . 7 2 1 8 . 3 6 ± 1 2 . 0 1 2 1 . 1 9 ± 6 . 5 3 5 . 7 8 ± 1 . 8 7 7 8 . 8 3 ± 2 3 . 5 9 1 7 . 8 1 ± 9 . 6 5 2 0 . 4 4 ± 6 . 7 2 6 . 2 0 ± 2 . 1 6 7 8 . 3 3 ± 2 4 . 5 8（n = 3 6）治疗后1 7 . 1 9 ± 8 . 4 7 1 9 . 9 2 ± 4 . 3 8 5 . 8 6 ± 2 . 0 3 8 1 . 3 6 ± 3 0 . 5 0

3 讨 论

AS发病具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生，大量弹力纤维、胶原纤维和蛋白多糖等结缔组织基质生成，以及细胞内外脂质积聚的特点［4］。斑块在形成过程中，受到炎症反应、免疫损伤、氧化低密度脂蛋白、血流动力学和病毒感染等多种因素的综合影响［5］。早期可出现由胆固醇等构成的脂质条纹，继而纤维组织增生，包绕脂质核心，钙质沉着，动脉中层逐渐退变，脂质和坏死组织进一步增大形成粥样斑块，并可继发破裂、出血及局部血栓形成［4］。而颈动脉内易损斑块的出现与未来同侧大脑半球短暂性脑缺血发作（TIA）及脑卒中等存在较强相关性，且与斑块的纤维帽较薄或易破裂、斑块内出血、含较大的富脂质坏死核等特性有关［6］。因此，颈动脉颅外段粥样硬化斑块在一定程度上揭示了颅脑动脉硬化的状况，是脑梗死（CI）风险的重要预测因子，尤其是不稳定斑块［7］。颈动脉彩色多普勒超声是最便捷评估其状态的无创检查手段，可显示斑块的形态学特点并依据声学等特征判断稳定性［8］。

尽管AS发病机制复杂，然而脂质代谢异常仍为导致斑块产生的主要诱因［9-12］，尤其LDL-C、TC水平升高，HDL-C降低具有明显的致动脉粥样硬化作用［11］。LDL-C升高不需要其他危险因素协同就足以诱发和促进动脉硬化发生发展［13］，其经过氧化修饰为氧化低密度脂蛋白（oxLDL），增加血管内皮通透性，促进脂质在内膜下沉积，剌激中膜血管平滑肌细胞增生，被巨噬细胞识别、摄取并降解，形成有动脉粥样硬化特征性的泡沫细胞，最终加速粥样硬化斑块进程［10，12］。此外，脂蛋白Lp（a）的分子结构与LDL-C相似，含丰富胆固醇，能加快胆固醇在动脉壁上的沉积速度，竞争性地与纤溶酶原结合位点结合进而减缓内皮细胞表面纤维蛋白溶解速度，加快血管平滑肌细胞增殖，加速动脉硬化及血栓形成［9］。因此，调节血脂可改善颈动脉粥样硬化的程度并阻止其进展［11］，且仍为目前药物干预CAS斑块重要而有效的靶点之一。

中医学认为，CAS斑块患者往往由于生活负重、工作压力、情绪波动及饮食结构不良等诸多因素，最终导致气血津液紊乱、脏腑功能失调。气机阻滞，易产生痰饮、血瘀等病变，加之脾胃运化障碍，痰湿不祛，久蕴而化热，痰、瘀、热进一步影响气机升降，形成恶性循环。故痰、瘀、热是产生CAS斑块的主要病理因素，痰浊凝聚、瘀热互结为重要发病机制。在此认识的基础上，霍清萍主任以水蛭为君药，破血逐瘀消癥；地龙为臣药，长于通行经络、活血，并清热息风；佐丹参、牡丹皮，活血散瘀、清热凉血；制半夏化痰祛湿、健脾行气；郁金凉血活血、行气解郁，既助君药活血清热，又加强制半夏化痰行气。纵观全方，以活血通络、化瘀清热、行气化痰之功效，从中医学角度对治疗AS斑块标本兼顾。本课题组近年来已用该方对兔CAS斑块模型进行了血脂水平及相关炎症因子的深入实验研究，结果显示：其有效降低TC、TG、LDL，升高HDL，改善脂质代谢［14］；并且抑制细胞间黏附因子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等一系列炎症因子表达，同时呈现明显的效量依赖关系［15-16］。由此笔者考虑稳消方干预CAS斑块可能通过以上机制产生作用。

本研究表明，在反映颈动脉斑块状况方面，干预组患者平均斑块数量、斑块大小、管腔狭窄病例数及Crouse积分等得到改善，与对照组及自身前后对比均有统计学意义，即经稳消方治疗后出现斑块减少和缩小的趋势，部分病例甚至斑块消失，同时不稳定斑块的病例数也明显减少，提示该组方可不同程度地抑制斑块生长，并且对不稳定性质斑块亦存在一定的逆转作用。在调脂方面，干预组患者TC、TG、LDL及Lp（a）等主要指标显著降低，表明稳消方能够改善脂质代谢紊乱，该途径可能是其干预斑块的机制之一。安全性评估显示所有患者肝肾功能未受明显影响，未见特殊不良反应，治疗依从性较好。因此，中药复方稳消方临床上治疗CAS斑块疗效确切，且改善血脂状况，药物安全性良好，有着广阔的应用前景。在今后的探讨中，可对该方开展大样本、多中心的更深入循证医学研究。

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The Study of Wenxiao Decoction Treating Carotid Atherosclerotic Plaque and Its Influence on Blood Lipid

HUANG Kan，HUO Qingping，WANG Yuxin，et al. The Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong University，Shanghai 200233，China

Objective：To observe the effect of Wenxiao Decoction on Carotid atherosclerotic（CAS）plaque，and to assess the safety of this medicine.Methods：72 patients with CAS plaque were randomly allocated to two groups，36 patients in treatment group who were treated with Wenxiao Decoction and 36 patients in control group. Carotid artery color Doppler ultrasound，blood lipid and hepatorenal function were all examined before and after treatment.Results：Compared to the patients before therapy，the average numbers and sizes of plaques，Crouse plaque integral，total cholesterol，low density lipoprotein and lipoprotein（a）all decreased in treatment group（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared with the control group after therapy，cases with unstable plaques and carotid artery stenosis reduced（P＜0.05）in treatment group which average numbers of plaques，maximal plaque thickness，Crouse plaque integral and total cholesterol，triglyceride，low density lipoprotein also improved（P＜0.05 or P＜0.01）.Hepatorenal function had no statistical difference in both groups（P＞0.05）and there were no obvious side effects during the treatment.Conclusion:Wenxiao Decoction is effective and safe in treatment of CAS plaque and it also can improve the situation of blood lipid.

Carotid atherosclerotic plaque；Wenxiao Decoction；Blood lipid；Chinese medicine

R589.2

A

1004-745X（2015）04-0598-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.04.011

2015-01-30）

上海市卫生局中医药科研基金资助项目（2012QL022A）

△通信作者（电子邮箱：huoqingping005@163.com）