中医药治疗成人癫痫的系统评价*

聂莉媛张 青王潇慧孙 金张 媛刘金民

（1.北京中医药大学，北京 100079；2.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029）

·研究报告·

中医药治疗成人癫痫的系统评价*

聂莉媛1张 青1王潇慧1孙 金1张 媛1刘金民2△

（1.北京中医药大学，北京 100079；2.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029）

目的系统评价中医药治疗成人癫痫的临床疗效及安全性。方法采用计算机检索和手工检索文献，纳入以成人癫痫患者为研究对象、中医药治疗的随机/半随机对照试验。采用改良的Jadad量表进行质量评价，运用RevMan 5.2进行统计学分析。结果最终纳入73项试验，其中 72项涉及总有效率，仅有5项涉及症状积分，30项涉及脑电图改善，36项涉及不良反应及副作用。文献质量普遍较低。系统评价结果显示，在减少患者痫性发作频率、提高总有效率方面，辨证论治/经方加减/中成药联合西药组总有效率明显高于西药组（OR=3.47，95%CI为2.70～4.47，P＜0.00001），自拟方加减联合西药组总有效率明显高于西药组 （RR= 1.22，95%CI为1.17～1.28，P＜0.00001），中药联合针刺 （耳穴压豆）、西药组疗效明显优于西药组 （OR= 5.26，95%CI为1.97～14.01，P=0.0009）；在症状积分改善方面，中药组及辨证论治/经方加减/中成药联合西药组疗效均明显优于西药组；在脑电图改善方面，中药组疗效明显优于西药组（RR=1.33，95%CI为1.14～1.56，P=0003），辨证论治/经方加减/中成药联合西药组疗效明显优于西药组 （OR=2.11，95%CI为1.30～3.42，P= 0.002）；自拟方加减联合西药组疗效明显优于西药组（OR=2.93，95%CI为1.91～4.49，P＜0.00001）。结论中医药治疗成人癫痫在提高总有效率、改善症状积分及脑电图等方面，具有明显优势；中医药治疗成人癫痫未发现严重不良反应。在常规西药治疗基础上加用中医药治疗成人癫痫，可以提高临床疗效。但仍需高质量文献提供循证医学的最佳证据。

成人癫痫 中医药 系统评价 Meta分析

研究表明，世界范围内的癫痫患者约有5000万人，每年新发癫痫的患病率为（16～51）/10万［1］。我国约有900万左右的癫痫患者，目前癫痫已成为仅次于头痛和脑卒中的最常见神经科疾病［2］。一些随机/半随机对照试验初步表明，中医药治疗癫痫有可靠的疗效，不良反应少。但是这些临床试验的质量与疗效缺乏系统性评价。本研究对中医药治疗成人癫痫的临床疗效及安全性进行系统评价，旨在得到科学可靠的结论，为临床治疗本病提供循证依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

所有随机/半随机对照试验；符合癫痫诊断标准，年龄≥18岁，性别不限；试验组的干预措施为中草药（包括中药复方、中成药或中药提取物）或联合西药，联用其他治疗措施的临床试验也予以纳入；对照组为单纯西药治疗。

1.2 临床试验的检索和纳入

文献检索包括计算机和手工检索。计算机检索包括中文期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国优秀硕士学位论文全文数据库（CMFD）、中国重要会议论文全文数据库、中国博士学位论文全文数据库（CDFD）。检索的起止日期为各数据库最早的起始日期至2013年12月31日止。中文检索策略：根据循证问题的PICO原则，主题词—癫痫、痫证/痫病，关键词—中医、中药、中西医、中医药、临床试验/临床研究、治疗/干预。手工检索中文发表及未发表的文献，包括多种全国脑病会议论文集、癫痫会议论文集等相关文献。文献语种限中文，发表类型不限。

1.3 疗效指标

纳入具备下列疗效指标（≥1项）的临床试验。主要结局指标：总有效率。次要结局指标：症状积分改善、脑电图改善及安全性指标（不良事件及副作用）。

1.4 方法学质量评价

根据改良的Jadad量表积分法（1～3分为低质量，4～7分为高质量）对纳入试验进行质量评价。包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法及退出与脱落。

1.5 资料提取及分析

制定统一的资料提取表，由2位研究者分别提取资料，包括一般信息、干预措施、疗效评价指标、治疗结果等，然后逐一进行核对。

1.6 统计学处理

统计分析采用Revman5.2软件。如统计分析表明纳入试验不存在明显异质性，进行Meta分析，并根据异质性的大小，选用随机效应模型或固定效应模型。若文献异质性过大，则只作定性分析。计数资料用比值比（OR）和95%可信区间表示，计量资料用权重的均差和95%可信区间表示。如纳入试验资料较充足，可进行“倒漏斗”图形分析，探讨是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入试验的特点

根据检索策略，初步检索出2314篇文献，通过阅读标题或摘要，排除非随机/半随机对照试验、非成人癫痫临床试验及各数据库重复文献，最后共获取175篇文献。通过通读全文，排除非中医药治疗、非随机/半随机对照试验及基础理论文献，最后共获取87篇文献，其中7篇无诊断标准，4篇诊断标准不明确，1篇对照设置不合理，2篇重复发表，均予以排除，最终共纳入73项随机/半随机对照试验。其中，仅有2项为高质量试验［3-4］（一项使用电子计算机统计软件包方法随机分组，并报告了随机隐藏、双盲安慰剂、明确退出数量及原因，jadad评分为7分；另一项采用随机数字表法分组，并明确退出数量及原因，jadad评分为4分），剩余71项均为低质量。共有9005例患者，其中最小样本量为26例，最大为1560例，平均123例。

中医药治疗包括中药复方 （经方或自拟方加减）、中成药及中药提取物。其中仅有4项试验运用辨证论治［5-8］（其中1项采用辨证论治联合针刺治疗［5］）。13项试验采用经方加减治疗（共有8种经方，其中通窍活血汤、涤痰汤两种出现频率最高，分别有8项、2项）。40项试验采用自拟方加减治疗（主要以疏肝理气、息风化痰、活血化瘀或开窍醒神为主）。14项试验采用中成药治疗，1项采用中药提取物治疗［9］，1项采用中药联合针刺治疗［10］，1项采用中药联合耳穴压豆治疗［11］。西药干预主要有两大类：1）提高中枢神经系统内抑制性递质γ-氨基丁酸作用或抑制兴奋性递质谷氨酸作用的药物，如苯巴比妥、丙戊酸、苯二氮卓类等；2）以调节电压门控离子通道为主的药物，如苯妥英、卡马西平等。

2.2 纳入研究的方法学质量

12项试验描述了随机方法（其中1项采用电子计算机统计软件包［3］、6项采用随机数字表法［4，12-16］、5项采用就诊/入院时间［18-21］），剩余61项试验均未描述随机方法。仅有1项报告了随机隐藏［3］，1项报告了盲法［3］，5项报告了退出和失访［3-4，16，22-23］。 所有试验均未报告样本量的估算。

2.3 疗效评价

2.3.1 中药组与西药组比较 （22篇） 总有效率22篇：异质性检验Chi2=102.13，df=21（P＜0.00001），且I2=79%，表明存在高度异质性，仅进行定性分析。22篇均报道了癫痫发作频率的总有效率情况，中药组疗效明显优于西药组。症状积分改善2篇：2篇涉及症状积分改善，中药组疗效明显优于西药组。脑电图改善8篇：8篇涉及脑电图改善（如图1），结果显示，中药组疗效明显优于西药组（RR=1.33，95%CI为1.14～1.56，P= 0003）。

图1 脑电图改善—中药组VS西药组

2.3.2 中药联合西药组与西药组比较 （48篇） 1）辨证论治/经方加减/中成药联合西药组与西药组比较（20篇）。总有效率19篇：19篇报道了癫痫发作频率总有效率情况 （如图2），异质性检验Chi2=11.81，df=18（P=0.86＞0.1）。OR差异无统计学意义，采用固定效应模型，结果表明，辨证论治/经方加减/中成药联合西药组总有效率明显高于西药组 （OR=3.47，95%CI为2.70～4.47，P＜0.00001）。症状积分改善3篇：3篇涉及症状积分改善，显示辨证论治/经方加减/中成药联合西药组疗效明显优于西药组。脑电图改善4篇：4篇涉及脑电图改善 （如图3），异质性检验Chi2=2.33，df=2（P=0.31＞0.1）。OR无统计学差异，采用固定效应模型，结果表明，辨证论治/经方加减/中成药联合西药组疗效明显优于西药组（OR=2.11，95%CI为1.30～3.42，P=0.002）。2）自拟方加减联合西药组与西药组比较：28篇。总有效率28篇：28篇均报道了癫痫发作频率总有效率情况（如图4），自拟方加减联合西药组总有效率明显高于西药组（RR=1.22，95%CI为1.17～1.28，P＜0.00001）。症状积分改善0篇：未有研究涉及症状积分改善。脑电图改善6篇：6篇涉及脑电图改善（如图5），异质性检验Chi2=1.77，df=5（P=0.88＞0.1）。OR差异无统计学意义，采用固定效应模型，结果表明，自拟方加减联合西药组疗效明显优于西药组 （OR=2.93，95%CI为1.91～4.49，P＜0.00001）。

图2 辨证论治/经方加减/中成药联合西药组总有效率与西药组比较

图3 辨证论治/经方加减/中成药联合西药组脑电图改善情况与西药组比较

图4 自拟方加减联合西药组总有效率与西药组比较

图5 自拟方加减联合西药组脑电图改善情况与西药组比较

2.3.3 中药联合针刺（耳穴压豆）、西药组与西药组比较（3篇） 1）总有效率3篇：3篇均报道了癫痫发作频率总有效率情况（如图6），异质性检验Chi2=2.19，df=2（P=0.34＞0.1）。OR差异无统计学意义，采用固定效应模型，结果表明，中药联合针刺（耳穴压豆）、西药组疗效优于西药组 （OR=5.26，95%CI为1.97～14.01，P= 0.0009）。2）症状积分改善0篇：未有研究涉及症状积分改善。3）脑电图改善2篇：2篇涉及脑电图改善，显示中药联合针刺（耳穴压豆）、西药组疗效明显优于西药组。

图6 中药联合针刺（耳穴压豆）、西药组总有效率与西药组比较

2.4 安全性

有36项试验提及了不良反应及副作用，其中2项试验显示无论是中药干预还是西药干预均未见明显不良反应，34项试验报告了不良反应（其中30项具体描述了不良反应的发生情况），大多数可自行缓解，有的则需要减少药物剂量甚至停药后方可缓解。所有试验均未出现严重的不良反应。

2.5 “倒漏斗”图形分析

由于本次研究纳入试验的干预措施较复杂，且部分未进行Meta分析，因此对纳入试验是否存在发表偏倚未进行“倒漏斗”图形分析。

3 讨 论

本研究对纳入的73项随机/半随机对照试验进行系统评价，结果显示：中医药治疗成人癫痫，无论是中药组或中药联合西药组或中药联合针刺 （耳穴压豆）、西药组与单纯西药组相比，在提高总有效率、症状积分及脑电图改善方面均有明显优势；中医药治疗成人癫痫未发现严重不良反应。但是，由于以下原因，此结论尚有待于进一步验证。

3.1 诊断标准

本研究纳入的试验中，疾病诊断标准（国际及国内标准）欠统一，且中医诊断标准也不完全相同，主要有《中药新药临床研究指导原则》标准、“中华人民共和国《痫证诊断与疗效评定标准》”标准、“国家中医药管理局全国脑病急症协作组《中医病证（痫症）诊断疗效标准》”标准、“《中医脑病学·痫证》”标准、“《今日中医内科·痫证》”标准、“《中医病证诊疗标准》”标准等。目前中医诊断标准主要缺乏客观性及严密性，国际交流与推广不足以及临床与科研的契合度不够等［24］。因此，亟需一个规范、客观、科学的中医诊断标准，才能使其达到临床及科研的实用目的。

3.2 疗效评价指标

本研究纳入的试验中，疗效评价指标较少且缺乏一致性。目前西医在临床疗效评价上，除了重视临床症状、体征和检查之外，远期预后和生存质量也逐渐被重视［25］。本研究纳入的试验涉及随访、不良反应及生存质量等疗效评价指标较少。因此，中医药临床疗效评价标准应尽可能找到与疾病相关的关键指标，同时重视生存质量等相关问题，这将有助于中医药的临床与科研的发展及国际化。

3.3 方法学质量

Meta分析是对同质性文献进行合并，首先应制定严格统一的纳入与排除标准，只有具有相同的目的、统一的处理因素、高质量的文献纳入才能保证文献的同质性［26］。纳入试验的质量决定了Meta分析的可靠性。本研究纳入的试验大多存在方法学缺陷，所有试验均未报告样本量估算，仅有12项试验描述了随机分组方法，大多数对随机方法及隐匿未详细描述，且组间数量不均衡现象较为普遍，从而可能出现选择及报告偏倚，这可能是造成中医药治疗疗效普遍偏高的重要原因。本研究中仅有2项高质量试验［3-4］，低质量试验占主导，只提供了循证医学C级证据（有缺陷的临床试验）［27-28］，故需要设计更为合理的研究方案来增加统计学分析的可信度。

随机分配方案隐藏可以减少评价者主观因素影响造成的偏倚，从而保证可靠性。如果分组人员不自觉地将不利病例分配到某一组中，破坏了随机分配原则，可导致治疗结果被夸大［29］。同时实施隐藏分配可提高盲法的可信度或避免霍桑效应。然而，本研究仅有1项试验提及随机隐藏，采用双盲安慰剂法［3］，虽然中药从材质及制剂方面很难执行盲法操作，但是提高盲法的应用可以避免主观因素造成的偏倚。

3.4 报告或发表偏倚

本研究纳入的所有试验均在国内进行，文献的语种限中文，加之由于某些原因无法获取一些尚未发表的文献，这些因素均可能导致报告或发表偏倚，使得阳性结果偏高。

综上所述，从系统评价结果可以看出，中医药治疗成人癫痫在提高总有效率、改善症状积分及脑电图等方面，具有明显优势；尤其在减少痫性发作频率，提高总有效率方面可能具有特异性疗效；中医药治疗成人癫痫未发现严重不良反应。但是，纳入试验的整体质量不高，严重降低了结果的可靠性，因此，需要更多严谨科学的研究设计进一步验证此结果，提供循证医学的最佳证据。

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Systematic Review of Adult Epilepsy Treated by Chinese Herbal Medicine

NIE Liyuan，ZHANG Qing，WANG xiaohui，et al. Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100079，China

Objective：To assess the efficacy and safety of treatment Adult Epilepsy with Chinese herbal medicine.Methods：RCTs of treating Adult Epilepsy with Chinese herbal medicine were collected comprehensively by computer and manual searches.The trials were assessedby the Jadad scale integral method，and RevMan 5.2 was used for statistical analysis.Results：Seventy-three trials were included，seventy-two trials relating to the total effective rate，only five trials relating to symptom score，thrity trials relating to Electroencephalogram（EEG），thrity-six trials relating to adverse reaction.The methodological quality was generally low.Result of mete-analysis showed that the treatment by differentiation of syndromes（Bianzheng-Lunzhi）/classical prescription/proprietary Chinese medicine combined with anti-epilepsy drugs（AEDs）groups could significantly improve the total effective rate compared with the Western medicine group（OR 3.47，95%CI 2.70-4.47，P＜0.00001），self-made decoction combined with AEDs group could significantly improve the total effective rate compared with the Western medicine group（RR 1.22，95%CI 1.17-1.28，P＜0.00001），Chinese herbal medicine combined with acupuncture and AEDs group was superior to Western medicine group in improving the clinical efficacy（OR 5.26，95%CI 1.97-14.01，P=0.0009）；the Chinese herbal medicine/the treatment by differentiation of syndromes（Bianzheng-Lunzhi）/classical prescription/proprietary Chinese medicine combined with AEDs groups could significantly improve symptom score compared with the Western medicine group；the Chinese herbal medicine group could significantly improve the EEG compared with the Western medicine group（RR 1.33，95%CI 1.14-1.56，P=0.0003），the treatment by differentiation of syndromes（Bianzheng-Lunzhi）/classical prescription/proprietary Chinese medicine combined with AEDs groups could significantly improve the EEG compared with the Western medicine group（OR 2.11，95%CI 1.30-3.42，P=0.002），self-made decoction combined with AEDs group could significantly improvethe EEG compared with the Western medicine group（OR 2.93，95%CI 1.91-4.49，P＜0.00001）.Conclusion：Compared with the Western medicine，Chinese herbal medicine has obvious efficacy in improving the total effective rate，symptom score，and EEG，and did not discovery seriously adverse reaction.On the basis of AEDs combined with Chinese herbal medicine can improve the clinical efficacy in treating adult epilepsy，but more high methodological quality trials are needed for further confirmation.

Adult Epilepsy；Chinese herbal medicine；Systematic review；Meta Analysis

R742.1

A

1004-745X（2015）04-0569-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.04.002

2015-02-12）

国家自然科学基金资助项目（81373586）；高等学校博士学科点专项科研基金资助项目（20120013110011）

△通信作者（电子邮箱：jmvip＠vip.163.com）