还原型谷胱甘肽预防早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的临床研究

郭 琳（泸州医学院附属医院新生儿科，四川泸州646000）

随着社会的发展，早产儿的发生率越来越高，低体质量甚至极低体质量的小早产儿也越来越多。对于这类新生儿，由于自身胃肠功能不健全，因此，胃肠外营养的供给是救治早产儿和危重新生儿的主要措施，为该类患儿提供了生存机会。但在其治疗过程中，胃肠外营养相关性胆汁淤积（PNAC）的发生已引起人们的重视，它是最常见和最严重的并发症，极少数可发展为胆汁淤积性肝硬化或肝衰竭甚至死亡。如何积极预防和治疗PNAC 已成为人们关注的热点。还原型谷胱甘肽（GSH）是含有巯基的三肽类化合物，在人体内具有活化氧化还原系统、激活巯基酶、解毒等重要生理活性，对保护肝脏，促进胆汁的排出等有明显效果。另外，有报道指出，早产儿出生总是伴有GSH 水平低下，且在各种病理情况下会进一步下降，低水平的GSH 容易造成PNAC 的发生。2012 年以来本科对早产儿预防性使用GSH 以预防PNAC 的发生，取得较好效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择本科2012 年1～12 月收治的早产儿70 例，其中男38 例，女32 例；胎龄30～34 周；体质量1 500～2 100 g；均为生后2～10 h；Apgar 评分6～9 分。70 例早产儿随机分为对照组和干预组各35 例。两组患儿均排除重度窒息、新生儿溶血病、败血症、胆道闭锁、严重肝功能损害、胆汁酸过敏等疾病，而且在性别、胎龄、体质量、感染、胃肠外营养（PN）开始时间及持续时间、开始喂养时间和入院时情况、疾病严重程度等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 两组早产儿均给予常规治疗，所有患儿生后24 h 内接受静脉营养，病情允许情况下尽快开奶，静脉营养液配方按照《中国新生儿营养支持临床应用指南》配制。干预组在患儿开始胃肠道喂养的同时给予GSH 口服（商品名阿拓莫兰，国药准字号H20050667，批号12401649，由重庆药友制药有限责任公司生产），剂量为每次25 mg，分3 次口服。对照组不给予GSH 预防使用。14 d后监测两组患儿血液生化指标[天门冬氨酸氨基转移酶（AST）﹑丙氨酸氨基转移酶（ALT）﹑总胆红素（TB）﹑结合胆红素（CB）﹑总胆汁酸（TAB）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）]变化；统计两组PNAC发生率。PNAC 诊断标准[1-3]：（1）PN 持续时间超过14 d；（2）临床出现黄疸或黄疸消退延迟，尿胆红素升高，浅色或无胆红素粪便不能用原发病解释；（3）血清CB＞26 μmol/L（1.5 mg/dL）或占TB 的50%以上；（4）除外其他引起CB 升高所致者。在对PNAC 患儿作出诊断前，所有患儿均需行腹部超声检查除外胆道畸形及胆管阻塞，血清学检查除外病毒性及巨细胞性肝炎，代谢性疾病筛查除外甲状腺功能低下及半乳糖血症等；并检测两组患儿PNAC 发生的相关因素[全胃肠外营养（TPN）时间﹑量，胎龄和体质量]有无差异。

表1 两组早产儿治疗2 周后血液生化指标比较（±s）

表1 两组早产儿治疗2 周后血液生化指标比较（±s）

注：-表示无此项。

组别对照组干预组t P n 35 35--AST（U/L）57.9±21.6 37.5±17.2 4.434＜0.05 ALT（U/L）82.1±34.5 52.2±19.5 4.460＜0.05 TB（μmol/L）88.2±20.1 58.4±19.2 6.326＜0.05 CB（μmol/L）27.8±16.1 18.8±8.0 3.133＜0.05 TAB（μmol/L）17.8±9.3 12.1±5.1 3.144＜0.05 γ-GGT（U/L）74.7±59.2 41.3±27.8 3.023＜0.05

1.3 统计学处理 应用SPSS13.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，两组间比较采用t 检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组早产儿治疗2 周后血液生化指标比较 经治疗2 周后，干预组各项生化指标均较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组PNAC 发生率比较 对照组35 例中有4 例发生PNAC，发生率为11.4%；干预组35 例中有2 例发生PNAC，发生率为5.7%，干预组PNAC 发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2.3 两组发生PNAC 的相关因素比较 两组发生PNAC 的相关因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组发生PNAC 的相关因素比较（±s）

注：-表示无此项。

组别n TPN时间（d）TPN量（mL）胎龄（周）体质量（kg）对照组干预组35 35 t P 1.7±0.1 1.7±0.1 0.252＞0.05--12.5±1.5 12.2±1.6 0.839＞0.05 1 274.2±129.6 1 269.7±227.2 0.103＞0.05 31.9±1.2 32.0±1.4 0.260＞0.05

3 讨 论

PN 的供给是救治早产儿和危重新生儿的主要措施，为该类患儿提供了生存机会。但在其治疗过程中，PNAC 的发生已引起人们的重视。据国外文献报道，新生儿PNAC 的发生率为7.4%～84.0%[4]，且部分患儿可发展为肝衰竭而死亡[5]。由于PNAC 尚无确切有效的治疗方法，临床上需早期诊断与预防，并进一步寻找有效的治疗措施。

1971 年Peden 等首次提出静脉营养治疗引起肝胆并发症的问题，主要表现为胆汁淤积、肝脏脂肪变性、胆泥及胆石形成等，其中PNAC 最常见[6]。其发生的影响因素甚多，由于患儿出生体质量、孕期、基础疾病与机体功能状态以及营养液成分和PN 治疗时间不同，其发病率在不同文献中的报道也有很大差异[4]。目前，PNAC 的病因及发病机制尚未完全明确，一般认为有多种因素共同参与[7-9]。（1）早产和低出生体质量，考虑其可能与早产儿肝脏不成熟有关。胆汁的形成、分泌及排泄与许多肝细胞膜转运器的功能相关。（2）缺乏肠道刺激，接受PN 的患儿不能耐受经口喂养，故缺乏有效肠道刺激，长期缺乏肠道刺激可引起各种肠道与肝脏的代谢及内分泌问题。（3）感染，研究发现，PNAC 在并发感染的新生儿中更为常见，其发病机制尚不明确，可能与革兰阴性菌感染有关。（4）静脉输入过高热卡及静脉营养成分失衡。有研究表明，静脉输入过高热卡（高于所需能量的70%）可增加PNAC 的发生。（5）TPN 的毒性成分。（6）植物醇的肝毒性。（7）过氧化应激。众多研究已证明，反应性氧介质的产生和脂质过氧化物的增加可引起肝组织损伤，长期TPN 可改变机体抗氧化能力，从而导致自由基增加和GSH 减少。

GSH 是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基，是已知细胞内最强的抗氧化物之一，广泛分布于机体各器官内，对维持细胞生物功能有重要作用。GSH作为一种抗氧化剂，能活跃肝脏代谢，保护肝细胞膜，增强肝脏解毒功能，促进损伤的肝细胞修复、再生，防止胆汁淤积，促进黄疸消退及肝功能恢复[10]。另外，GSH 具有较稳定的化学性质，由于其具有谷氨酰键结构，较难被各类酶分解转化，从而在肝脏内达到持久的解毒、排毒、活化氧化等作用[11]。

早产儿常伴有GSH 水平低下，且生后2～3 d 达到最低值，这将影响其肝脏的抗氧化防御能力。因此，早产儿出生后需及时补充GSH。已有研究证明，GSH 在机体病理状态下往往会下降，而早产儿往往会出现各种病理状态，因此，外源性GSH 的补充显得很重要。

本研究结果显示，预防性使用GSH 后，在PNAC 发生的相关因素（TPN 时间﹑量，胎龄和体质量）无差别的情况下，干预组的血液生化指标（AST﹑ALT﹑TB﹑CB﹑TAB 和γ-GGT）、PNAC 发生率明显低于对照组，表明GSH 可以有效预防早产儿PNAC 的发生。

总之，预防性使用GSH 能有效预防PNAC 的发生，安全有效，使用方便，值得在临床推广应用。

[1] 李卉，冯琪，王颖，等. 极低出生体重儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究[J].新生儿科杂志，2005，20（2）：57-61.

[2] Suita S，Yamanouchi T，Masumoto K，et al. Changing profile of parenteral nutrition in pediatric surgery：a 30-year experience at one institute[J].Surgery，2002，131（1 Suppl）：S275-282.

[3] Al-Hathlol K，Al-Madani A，Al-Saif S，et al.Ursodeoxycholic acid therapy for intractable total parenteral nutrition-associated cholestasis in surgical very low birth weight infants[J].Singapore Med J，2006，47（2）：147-151.

[4] Arnold CJ，Miller GG，Zello GA. Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates：the role of aluminum[J].Nutr Rev，2003，61（9）：306-310.

[5] 王永波，张冰洁，孙晓丽. 熊去氧胆酸治疗新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症[J].当代医学，2009，15（25）：144-145.

[6] 胡艳萍，薛辛东. 早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积研究进展[J]. 中国新生儿科杂志，2011，26（2）：127-129.

[7] 苏云娟，邓春. 新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症的危险因素及防治进展[J]. 儿科药学杂志，2013，19（12）：55-58.

[8] 顾敏贞，朱梅英. 极低体质量儿肠外营养相关性胆汁淤积高危因素分析[J].苏州大学学报：医学版，2011，31（6）：1021-1023.

[9] 朱梅英，顾敏贞. 极低出生体重儿肠外营养相关性胆汁淤积高危因素分析[J]. 中国当代儿科杂志，2012，14（10）：733-736.

[10] 杨松，张耀亭，殷建团.72 例抗结核药物性肝炎的还原型谷胱甘肽治疗[J]］. 临床肺科杂志，2006，11（6）：765-766.

[11] 谭可平，朱胜利，覃国琦. 重度及重型药物性肝炎患者临床特征分析[J]. 西南国防医药，2012，22（7）：726-728.