肌注咪达唑仑治疗癫痫持续状态的疗效观察

刘 爽 李 岚 刘红艳

（1.滨州医学院 医药研究中心，山东 烟台264003；2.滨州医学院 期刊部，山东 烟台264003）

癫痫持续状态（status epilepticus SE）是指癫痫发作超过30 min或反复发作期间意识难以恢复。 众多学者认为成年人及5 岁以上儿童SE 是指全身性惊厥性癫痫发作，持续5 min 或5 min 以上，或两次或更多次发作，发作间期意识不能回复[1]。 尤其是对于儿童如果持续较长时间，可能会造成不可逆的脑损害甚至危及生命，部分患者因脑损伤导致残疾以及其他严重后遗症，给患者、患者家庭及社会带来沉重负担。近年来诸多研究表明，咪达唑仑对于治疗SE，尤其是儿童患者，是一种非常有效的抗惊厥药物，更有许多学者将咪达唑仑推荐为治疗难治性癫痫的一线药物。 为了更加迅速、可靠的终止癫痫持续状态，在深入了解咪达唑仑药理作用及参考国外相关文献之后，我院采用肌肉注射咪达唑仑治疗癫痫持续发作，并与静滴地西泮方式进行疗效对比，旨在探讨肌注咪达唑仑治疗SE 的可行性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2010 年1 月至2011 年12 月我院急诊收治的持续性癫痫患儿及成人患者84 人，随机分为试验组与对照组（具体构成见表1）。 入选条件：患儿体重需大于等于15 kg，所有患者均癫痫发作持续5 min 以上并且急诊到达或急诊入院时仍处于癫痫状态。排除标准：①低血糖、心动过缓（＜40 次/min）、有心血管疾病史的患者；②有地西泮过敏史患者；③孕妇；④合并颅脑外伤。

1.2 治疗方法

试验组成人患者以及体重超过40 kg 的儿童给予肌注咪达唑仑10 mg， 体重15～40kg 的儿童给予肌注咪达唑仑5 mg，30 s 内注射完毕；对照组给予地西泮0.3～0.5mg/kg，1 mg/min 速度静脉注射，如无效，5 min 之后重复一次。 治疗期间监测患者呼吸、血压、心率、意识情况、肌张力。

1.3 疗效判定标准

由专人记录从首次给药结束到癫痫持续状态停止的时间，治疗过程中患者呼吸、心率、血压变化，以及不良事件的发生。有效：注射药物后1 h 内癫痫持续状态停止；无效：注射药物1 h 癫痫持续状态未停止，或停止后复发。

1.4 统计学分析

所得数据采用SPSS13.0 统计软件进行处理，计量数据以均数±标准差表示，比较采用独立样本t 检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

试验组肌注咪达唑仑后1 h 内癫痫持续状态停止并且无复发的有效例数为29 例（72.5%），平均起效时间为（6.2±3.8）min；对照组静脉注射地西泮判定有效21 例（47.7%），平均起效时间（14.3±5.9）min，两组间有效率及平均起效时间差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。肌注咪达唑仑不良事件为分泌物增多2 例（5%）、低血压1 例（2.5%）、肌张力减低1 例 （2.5%）； 静脉注射地西泮不良事件为肌张力减低2 例（4.5%），低血压1 例（2.3%），呼吸抑制2 例（4.5%），不良事件发生率两组间差异无统计学意义（试验组/对照组10% / 11.4%， P＞0.05 ）。

3 讨论

表1 试验组与对照组基线数据

表2 试验组与对照组有效情况及起效时间统计

导致癫痫持续状态的病因复杂多样，主要为癫痫患者突然中止或减量服用抗癫痫药物， 其他情况下儿童及青壮年多是由于颅脑外伤、肿瘤或者感染引起，老年人多是以脑卒中、肿瘤、退行性疾病为主。 对于癫痫持续状态如若处理不当或不及时，体内环境遭到破坏将引起中枢神经系统不可逆损害，严重者可能导致残疾，甚至危及生命。因此尽快、有效的终止癫痫持续状态是治疗的重中之重。

咪达唑仑是20 世纪80 年代诞生的新型苯二氮卓类药物，其抗癫痫的作用机制就是通过GBABa/Cl 离子复合物的α 亚单位作用, 加速抑制传递, 导致神经元突触超极化而发挥作用[2]。咪达唑仑在低pH 值时咪唑环打开，具有水溶性，可溶于生理盐水或葡萄糖水中并且保持稳定，在生理pH 时，咪唑环闭合而呈脂溶性，能够迅速通过血脑屏障进入中枢系统，从而快速起效，所以可以使用肌肉注射的方法，甚至可以用于鼻注用药[3,4]。 同时，咪达唑仑还具有半衰期短、排泄快、无蓄积作用、代谢产物无活性等诸多优点。

以往认为肌注抗癫痫药物吸收不稳定难以达到目的，但是由于咪达唑仑独特的药理作用及药代学机制，我们通过设计和实施本研究来探讨肌注咪达唑仑治疗癫痫持续状态的可行性。 研究结果显示，对于有效终止癫痫持续状态，肌注咪达唑仑疗效明显优于静脉注射地西泮，而且起效时间更短。

本研究中两种治疗方案在不良事件发生率上没有统计学差异，试验组肌注咪达唑仑发生的不良事件为低血压1 例、 肌张力减低1 例、分泌物增多2 例，这与国外Yoshikawa、Igartua 等报告的不良事件发生率及发生情况基本一致[5-6]，而且这些副作用较地西泮引起的呼吸抑制在临床上都更容易处理。

在急诊救护方面肌肉注射较静脉注射具有操作方便、快速，对患者配合情况要求较低等优势，通过本研究，我们认为无论是对于院外还是院内急诊治疗癫痫持续状态，肌注咪达唑仑都是一种快速、可靠、有效的治疗方法，并且副作用小。

［1］Lowenstein DH, Bleck T, Macdonald RL. It’s time to revise the definition of status epilepticus[J].Epilepsia,1999, 40(1):120-122.

［2］杨世杰.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2001∶219-220.

［3］Mahmoudia T, Zadeh MM. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizure in children [J]. Epilepsy and Behavior, 2004,5(2):253-255.

［4］Hanley DF Jr, Pozo M. Treatment of status epilepticus with midazolam in the critical care setting[J]. Int J Clin Pract, 2000,54(1):30-35.

［5］Yoshikawa H, Yamazki S, Abe T, et al. Midazolam as a firstline agent for status epilepticus in children[J]. Brain Dev,2000,22(4):239-242.

［6］Igartua J, Silver P, Maytal J, et al. Midazolam coma for refractory status epilepticus in children[J].Crit Care Med, 1999, 27(9):1982-1985.