非遗传因素（年龄、性别）对肾移植患者他克莫司药物浓度影响的研究

魏筱华，段舟萍，b，温金华，邹德琴，郑雪莲

（南昌大学a.第一附属医院药剂科；b.研究生院医学部2012 级，南昌 330006）

他克莫司（tacrolimus，FK506）是从土壤真菌发酵液中提取的一种23 元大环内酯类免疫抑制剂，属钙调磷酸酶抑制剂，为与环孢素一样的防治肾移植术后排斥反应的常用药。因其治疗窗狭窄、药代动力学/药效学个体差异大，给临床应用带来了较大的困难，临床上常需要通过血药浓度监测及时调整用药剂量。目前，FK506 药代动力学差异的具体机制仍尚未完全明确，诸多的学者针对遗传因素如CYP3A5 和CYP3A4 基因多态性对肝、肾移植患者药物浓度的影响展开研究［1-3］。但导致药代动力学/药效学的个体差异还受到诸多其他非遗传因素（年龄、性别）的影响。本研究对86 例（804 例次）不同年龄、性别的肾移植患者FK506 药物浓度进行分析，探讨年龄和性别对肾移植患者药物浓度的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2009 年1 月至2012 年12 月在南昌大学第一附属医院接受肾移植1～12 个月的患者86 例，共监测804 例次。其中男62 例，年龄21～70 岁，监测589 例；女24 例，年龄18～71 岁，监测215 例次。

1.2 仪器与试剂

ARCHITECTi1000 化学发光免疫分析系统、离心机、复合质控及FK506 试剂均为美国雅培制药有限公司生产。

1.3 用药方案

患者肾移植术后均采用FK506+霉酚酸酯（MMF）+泼尼松龙（Pred）三联免疫抑制治疗方案。FK50 于术后第1 天起服用，0.1～0.15 mg·kg-1·d-1，分2 次给药，剂量随术后时间、血药浓度和患者的临床情况进行调整。建议空腹服用，或者至少在餐前1 h或餐后2～3 h 服用。必要时，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。

1.4 样本采集及测定

样本采集时间为服用FK506 12 h 后，空腹抽静脉血1～2 mL 置EDTA-K2 抗凝管中待测。86 例患者的采血情况：第1 个月每周采血2～3 次，第2-3个月采血4～8 次，第4-6 个月每2 周采血1 次，第7-12 个月每月采血1 次。

采用化学发光免疫分析法测定FK506。主要步骤：精确吸取样本全血200 μL，加入离心管中，精确加入200 μL 前处理液，振摇10 s，10 000 r·min-1离心5 min，取上清液于ARCHITECTi1000 全自动化学发光免疫分析仪内检测分析。

1.5 统计学方法

2 结果

随着年龄逐渐增大，FK506 血药浓度也有所增高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；不同性别的患者对FK506 的血药浓度均不产生影响（P＞0.05）。手术后2 个月，女性患者的血药浓度略低于男性患者，但在3 个月后的血药浓度却高于男性患者，并无呈现规律性的差异。见表1。

表1 肾移植术后不同性别患者不同年龄各时间段FK506 浓度的变化 ，μg·L-1

表1 肾移植术后不同性别患者不同年龄各时间段FK506 浓度的变化 ，μg·L-1

3 讨论

肾衰竭患者进行肾移植治疗是目前最有效的方法，但术后的排斥反应是导致肾移植失败的主要原因，因此免疫抑制剂能否合理应用成为肾移植患者预后的关键［1］。FK506 是目前防治肾移植术后免疫排斥反应的一线免疫抑制剂，广泛应用于肝、肾移植患者术后的治疗。但其生物利用度差异大、治疗窗窄，个体药代动力学差异明显。有研究［1］结果显示：不同个体在口服相同剂量的FK506 后血药浓度相差10 倍以上，仅有23.79 %的患者不经剂量调整可到达有效浓度范围，大部分患者需要经过较长时间的调整，易发生排斥反应或不良反应。FK506 个体差异的原因是什么？ 随着遗传药理学和药物基因组学的发展，认为个体间遗传背景的不同可能是导致FK506 个体差异的主要原因之一。目前有较多针对CYP3A4 和CYP3A5 基因多态性与FK506 药物浓度的关联展开研究，发现肾移植患者术后服用FK506 C/D 值（血药浓度/剂量比）与CYP3A4、CYP3A5基因多态性具有显著相关性，并且肝CYP3A5 的基因多态性是FK506 药代动力学个体差异的主要原因［1-5］，但CYP3A4*18 B 和CYP3A5*3 基因多态性与不良反应和排斥反应间差异无统计学意义［1］。

毋庸置疑，遗传因素是导致FK506 药物浓度差异的主要原因，但非遗传因素对其药物浓度及疗效的影响同样需要认真考虑。因为导致FK506 疗效与药代动力学个体化差异的原因除CYP 的基因多态性之外，还与肾移植患者自身的性别、年龄、身高，肝、肾功能，白蛋白、红细胞比容及合并用药等临床因素相关［6］。本研究针对肾移植患者的FK506 血药浓度和年龄、性别的关联进行了研究分析，结果显示：随着年龄增大，血药浓度也有所增高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；不同性别的患者对血药浓度均不产生影响（均P＞0.05）。笔者在研究过程中没有剔除CYP3A4、CYP3A5 基因突变型患者对研究结果的影响，因此，该研究结果还有进一步拓展的空间。同时，其他的非遗传因素如肝功能、合并用药等对FK506 的全血药物浓度的影响亦需要进一步的探讨，以期为临床合理用药提供更全面及更可靠的信息。

［1］朱琳，宋洪涛，王庆华，等.CYP3A4*18B 和CYP3A5*3 基因多态性对肾移植患者他克莫司剂量及浓度的影响［J］.药学学报，2012，47（7）:878-883.

［2］何霞，童荣生.CYP3A4 和CYP3A5 基因多态性对汉族肾移植患者他克莫司血药浓度的影响［J］.2013，16（4）:497-501.

［3］李洋，姜楠，郭宇，等.供受体CYP3A5 和MDR1 基因 多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度／剂量比的关系［J］.中山大学学报：医学科学版，2012，33（1）:49-53.

［4］侯明明，宋洪涛，王庆华，等.肾移植患者CYP3A5*3 基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比和疗效的影响［J］.中国医院药学杂志，2010，30（4）:313-316.

［5］朱琳，华之卉，宋洪涛.他克莫司的药物基因组学与个体化用药［J］.中国临床药理学与治疗学，2011，16（6）:710-715.

［6］付绍杰，王彦斌，于立新，等.肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律［J］.南方医科大学学报，2008，28（12）:2161-2164.