血清胆红素水平与急性脑出血关系的临床研究

西安市中心医院神经内科（西安710003） 张元晓 李 斌 顾乃兵 张 琳

脑卒中根据脑的病理变化可区分为缺血性脑卒中以及出血性脑卒中。出血性脑卒中占卒中病例的20%～30%，其中又包括脑出血以及蛛网膜下腔出血。目前已经发现了许多脑血管病的危险因素［1］，包括：年龄、高血脂、同型半胱氨酸、烟酒嗜好、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、超敏C反应蛋白等。本研究收集急性脑出血患者的血清胆红素数据，分析其浓度变化与急性脑出血发生的关系，探讨其在急性脑出血发生和发展的过程中所起的作用。

对象与方法

1 对 象 共收集2008年1月至2011年3月在西安市中心医院住院的急性脑出血患者99例，男46例，女53例，平均62．87±13．57岁，其总胆红素水平18．39±9．79umol／l；直接胆红素水平 4．18±2．27umol／L；间接胆红素水平13．76±7．33umol／L。另选择同期住院或在我院门诊体检的无脑血管病，无高血压、冠心病及糖尿病，排除患有肝肾疾患、血液病、肿瘤等疾病史者，排除外伤、中毒、感染等导致的神经系统异常的非脑卒中患者80例，男37例，女43例，平均年龄60．16±9．59岁。两组一般情况无显著差异（P＞0．05），具有可比性。

2 方 法 所有病例均于入院后第2天清晨7时采集空腹静脉血5ml在行生化检测血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素及总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL－C）、高密度脂蛋白（HDLC）、空腹血糖浓度（FBS）。同时记录患者入院时性别、年龄、发病时间、既往一般病史，包括高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、房颤病史、既往脑血管病史以及吸烟史。

3 统计学分析 采用SPSS13．0统计软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；性别及年龄构成比采用四格表χ2检验。血清胆红素浓度与TG、TC、HDL－C、LDL－C的相关性使用以血清直接胆红素浓度作为因变量的多元线性回归模型。P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组血清胆红素浓度比较 急性脑出血患者血清胆红素水平显著高于对照组（P＜0．05），见附表。

附表 急性脑出血组与对照组血清胆红素浓度的比较（±s，μmol／L）

附表 急性脑出血组与对照组血清胆红素浓度的比较（±s，μmol／L）

注：＊表示与对照组比较P＜0．05

别 总胆红素 直接胆红素 间接胆红素脑出血组 18．39±9．79＊ 4．18±2．27＊ 13．76±7．33组＊对照组13．76±4．74 2．84±1．19 10．90±3．88

2 急性脑出血患者男女性别之间胆红素比较急性脑出血患者男性46例，占总人数的46．46%。女性53例，占总人数的53．54%。男女性别之间总胆红素有差异：男性高于女性（P＜0．05）；直接胆红素、间接胆红素性别之间无统计学差异（P＞0．05）。

3 急性脑出血患者不同出血量之间胆红素比较急性脑出血患者按出血量大小分为＜30ml组、30～60ml组、＞60ml组。＜30ml组74例占总人数74．75%；30～60ml组15例占总人数15．15%；＞60ml组10例，占总人数10．10%。以脑出血量为因变量行多元回归分析：脑出血与年龄、HDL、FBG呈正性相关（P＜0．05），与胆红素、TG、TC、LDL之间无相关性（P＞0．05）。

4 急性脑出血患者不同血糖、血脂患者胆红素之间比较 急性脑出血患者空腹血糖增高者73例，占总人数的73．74%。甘油三酯增高者41例，占总人数的41．41%；胆固醇增高者21例，占总人数的21．21%；高密度脂蛋白降低者5例，占总人数的5．05%；低密度脂蛋白增高者8例，占总人数的8．08%。总胆红素、直接胆红素、间接胆红素与血脂、血糖之间经多元线性回归分析无相关性（P＞0．05）。

讨 论

脑出血后大量的红细胞释放入脑实质内，遭到破坏后释放出血红蛋白，血红蛋白很快代谢转化为胆红素。血清游离胆红素可透过血脑屏障，尤其是当机体处于缺氧、血脑屏障受到破坏或者酸中毒后更易通过。研究显示99例急性脑出血患者的胆红素水平显著高于对照组，且男女性别之间总胆红素有差异：男性高于女性；直接胆红素、间接胆红素性别之间无统计学差异。这与Dohi等［1］研究分析得出脑出血以及蛛网膜下腔出血患者早期血清BIL显著增高结论相一致。实验研究显示［2，3］BIL是人体血清内抗氧化作用最主要的组成成分。Dudnik等认为胆红素是极其有效的过氧化物自由基清除剂，其可使细胞膜脂质能免受自由基氧化损害，并且提出了在不同的生理、病理状态下，血清胆红素水平增高可被认做为机体的一种保护性反应［4］。综上所述，我们认为急性脑出血患者血清胆红素水平的升高为机体的一种急性对抗氧化应激过程的反应，这种急性反应可能对机体产生氧化保护功能，但其具体的氧化保护作用以及机制尚待于以后进一步的研究。

胆红素的增高提示急性脑出血发生后氧化应激反应之存在，魏瑞理等还总结发现，脑出血患者血清胆红素水平在脑出血后大约3d左右达至高峰，1周左右恢复至正常浓度水平，更进一步地提示了脑出血后血清胆红素水平的升高为机体对脑出血作出的一种急性应激反应，随着病程的延长，胆红素可逐渐恢复至正常水平。综上所述，机体内血清胆红素水平的增高可以被作为检测急性脑出血的一项有用的氧化应激指标。

脑出血后机体内胆红素水平的升高是否为脑出血后致脑实质内大量的红细胞破坏释放胆红素的结局？有研究指出［5］，红细胞的溶解破坏以及红细胞内容物的清除是缓慢进行的，一般在脑出血后数天至数周以内，脑出血48h以后红细胞才开始释放血红蛋白，而红细胞的双面凹盘结构大约可维持5～10d。而我们收集的数据显示，急性脑卒中最早在发病后2h至24h内化验胆红素水平已显著升高，可见脑出血后胆红素升高可能为机体内氧化应激所致，而非脑实质内大量的红细胞破坏释放胆红素的结局。

脑出血患者99例按出血量大小分为＜30ml、30～60ml和＞60ml3组。＜30ml组74例占总人数74．75%；30～60ml组15例，占总人数15．15%；＞60ml组10例，占总人数10．10%。以出血量为因变量行多元回归分析结果显示：脑出血量与胆红素水平（包括总胆红素、间接胆红素以及直接胆红素）之间无相关性。脑出血后血清胆红素水平增高，但是胆红素水平并没有随着出血量增加和病情的加重而增加。

胆红素对神经系统影响至今仍存在许多不明之处，尤其是脑血管疾病之后。研究表明BIL对神经系统具有毒性作用，可能是导致出血后脑组织水肿的因素之一，脑出血后脑水肿可使颅内压增高，严重可导致脑疝形成，是影响脑出血病死率及功能恢复的主要因素。脑水肿约在急性颅内出血48h达到高峰期，维持3～5d后逐渐消退，脑水肿期可持续2～3周或更长。积极控制红细胞溶解引起的血脑屏障破坏及脑水肿的发生是脑出血急性期治疗的重要环节，对脑出血患者预后有重大影响，减轻脑水肿将有可能有效改善脑出血患者的预后。

综上所述，急性脑出血患者胆红素水平的升高可能有利于脑卒中后机体清除氧自由基以及降低血脂，胆红素反应性增高对脑组织是一种保护性反应，进一步的验证有待于今后进行大样本的前瞻性研究探讨。

［1］ Llesuy SF，Tomaro ML．Heme oxygenase and oxidative stress．Evidence of Involvement of bilirubin as physidogical protector against oxidative damage［J］．Biochim Biophys Acta，1994，1223（1）：9－14．

［2］ Dudnik LB，Khrapova NG．Characterization of bilirubin inhibitory properties in free radical oxidation reactions［J］．Membr Cell Biol，1998，12（2）：233－240．

［3］ 魏瑞理，郑锦志．脑出血患者早期血清胆红素变化的临床意义［J］．实用医学杂志，2005，21（15）：1688－1689．

［4］ Wagner KR，Dwyer BE．Hematoma removal，heme，and hemeoxygenase following hemorrhagic stroke［J］．Ann N Y Acad Sci，2004，1012：237－251．

［5］ Macdonald RL，Weir BK．A review of hemoglobin and the pathogenesis of cerebral Vasospasm［J］．Stroke，1991，22（8）：971－982．