新型表面活性剂的设计与合成

于凤波等

[摘要] 目的 设计并合成新型表面活性剂用于潜在难溶性药物载体。 方法 设计并合成结构中具有双亲成分的表面活性剂，通过傅立叶红外分光光度法（FT-IR）及核磁共振波谱法（1H-NMR）对所合成的终产物进行相应的结构表征，对所合成表面活性剂于不同溶剂中的溶解性能、临界胶束浓度（CMC）及亲水亲油平衡值（HLB）进行测定。 结果 得到结构确证目标终产物，有机溶剂对所得产物的溶解能力大小分别为乙醚>氯仿>乙醇>甲醇；电导法测定CMC值为6.00 mg/mL，表面张力法测定CMC值为5.71 mg/mL；HLB值在6～10之间。 结论 该表面活性剂可作为潜在的难溶性药物载体应用。

[关键词] 表面活性剂；难溶性药物；载体

[中图分类号] TQ423 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0082-05

Design and synthesis of a novel surfactant

YU Fengbo1 MU Qingchun1，2 ZHAO Wanxin3

1.Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang 157011， China； 2.The First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun 130000， China； 3.The Second Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang 157011， China

[Abstract] Objective To design and synthesize a novel surfactant in the insoluble drugs. Methods The surfactant with amphipathicity structure was synthesized and characterized by FT-IR and 1H-NMR. The solubility of the final product in different solvents， critical micelle concentration （CMC） value and the hydrophile-lipophile balance value （HLB） were detected in the study. Results A novel surfactant was synthesized and identified finally. The ability of solubility in different solvents of the final product was ether > chloroform > alcohol > methanol. The CMC value detected by the conductance method was 6.00 mg/mL and was 5.71 mg/mL detected by the surface tension method. The HLB value was between 6 to 10. Conclusion The novel surfactant synthesized in the study is aimed to using for the delivery of the indissolvable drugs in the future study.

[Key words] Surfactant； Indissolvable drugs； Vehicle

药物给药方式有多种途径，其中最常见的是口服给药，而口服药物的吸收受药物的溶解性、溶出度、解离度、黏膜的透过性、首过效应等许多因素的影响[1]。其中，药物的溶解性是影响药物口服吸收至关重要的影响因素。研究表明，在药品开发流水线中水溶性差的药物大约占40%，在药物合成高通量筛选过程中大约占60%，很大一部分具有高效药理性质的化合物在实验室研究阶段就不得不被放弃[2]。

胶束是胶体分散系中的缔合胶体，由表面活性剂溶于水中所形成，具有独特的亲水性外壳和疏水性内核结构，主要用于包载难溶性药物，如难溶性抗癌药、甾体药物、抗生素、脂溶性维生素等。构成胶束的最基本物质就是表面活性剂，其中双子型表面活性剂研究始于20世纪70年代[3]，正式命名于1991年[4]，与传统表面活性剂相比，双子型表面活性剂具有更优良的性能：易吸附在气/液表面，可有效地降低水的表面张力；易聚集生成胶团，有更低的临界胶束浓度（CMC）；优良的润湿性能等诸多优势[5]。由于双子型表面活性剂具备易聚集成胶团的性质，因此在药剂学研究中可将其作为难溶性药物及不稳定药物的潜在载体进行开发。本研究拟通过设计并合成新型双子型表面活性剂，作为难溶性药物的潜在增溶载体来达到提高药物溶解度与生物利用度的目的。

1 仪器与试剂

LG-3型多用冷冻干燥机（宁波市庄桥机电厂）；Bruker IFS-55型傅立叶红外光谱仪（日本）；ARX-300型核磁共振仪（日本）；ZHWY-103B恒温振荡器（上海智成分析仪器制造有限公司）；DST-A型电导仪（天津第二分析仪器厂）。

胆固醇氯甲酸酯（德国Acros Organics）；乳糖酸钠（江苏华峰化工有限责任公司）；强酸性阳离子交换树脂（钠型，上海树脂厂）。

2 方法与结果

2.1 氨基胆固醇[2-（Cholesteryloxycarbonylamino）ethylamine]的合成

称取胆固醇氯甲酸酯（1.0 g）溶于二氯甲烷中，另量取1.5 mL乙二胺溶解于二氯甲烷和吡啶混合溶液中，再将胆固醇氯甲酸酯二氯甲烷溶液，边搅拌边缓慢滴加至乙二胺溶液中，室温下继续搅拌反应2 h，减压蒸发挥去溶剂。将产物于水-二氯甲烷溶液中进行萃取，萃取后得到的有机层用蒸馏水反复洗涤后，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，所得溶液再次减压蒸除溶剂得白色固体。

2.2 乳糖酸内酯（Lactobiono-1，5-lactone）的制备

称取乳糖酸钠1.0 g，加水溶解，吸取此溶液约10 mL，放入经处理的强酸性阳离子交换树脂（钠型）柱中。待溶液全部进入树脂柱后，再加入蒸馏水冲洗，收集洗涤液（pH 3～4），冷冻干燥，得乳糖酸白色固体粉末，将此产物反复于甲醇和乙醇溶液中减压蒸馏，使之转换为乳糖酸内酯。

2.3 终产物{[（Cholestan-3b-yl）-1-[2-（lactobionyl amido） ethylamido] formate，Chol-Lac}的合成

称取2.0 g氨基胆固醇溶解于氯仿溶液中，完全溶解后将溶液滴加至乳糖酸内酯（1.0 g）的甲醇溶液中，室温下搅拌反应过夜。以薄层色谱检测反应是否完全（展开剂：氯仿-甲醇；显色剂：硫酸铁胺），反应完全后减压蒸馏蒸除溶剂，产物以甲醇、氯仿反复洗涤，室温下干燥，得到白色固体状终产物，结构见图1，其中产率为74%（1.8 g）。

图1 终产物Chol-Lac的结构

2.4 结构表征与结果

2.4.1 傅立叶红外分光光度法（FT-IR） 采用Bruker IFS-55型红外光谱仪对终产物的红外光谱图进行测定，将终产物样品和KBr粉末混和研磨压片后进行全谱扫描，扫描次数为256次，分辨率为2 cm-1。扫描结果见图2。

结果显示，终产物（Chol-Lac）红外图谱主要特征峰为（v/cm-1）：3376（br，OH）；2935（-CH2-）；1720（-C=O）；1540（-NH-）。其中内酯的基准峰υc=o 1735 cm-1在终产物的红外光谱图中已经完全消失，由此可初步判断终产物的生成。

2.4.2 核磁共振波谱法（1H-NMR） 采用Bruker ARX-300型核磁共振仪对终产物进行1H-NMR（300 MHz）测定，以DMSO-d6为溶剂，四甲基硅烷（TMS）为内标，终产物氢核磁共振特征峰归属见表1，表中对氢原子的标记对应于图1中终产物碳原子的标记。

表1 终产物Chol-Lac氢特征峰归属

由IR图谱及1H-NMR图谱可确证生成的终产物为[（Cholestan-3b-yl）-1-[2-（lactobionyl amido） ethylamido] formate，与所设计的表面活性剂的化学结构相符。

3 性质研究

3.1 溶解性研究

溶解度是化合物的一种重要性质，对所合成产物溶解度的研究对其在制剂中如何应用具有一定的指导作用。本研究分别测定了终产物于37℃蒸馏水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿中的溶解度。具体实验方法如下：

37℃恒温振荡条件下，分别量取上述溶液（蒸馏水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿）各8.0 mL加入25 mL离心管中，再向其中分别加入过量的合成产物，拧紧管盖，再用封口膜缠绕数圈尽量避免溶剂的挥发，恒温振荡48 h，用微量移液器精密量取1.0 mL样品溶液置于1.5 mL EP管中，10 000 r/min离心15 min（水溶液除外），倾出上清液，精密量取0.8 mL，氮气吹干（除乙醇溶液外），再加入乙醇重新溶解定容至10.0 mL后，根据预实验结果分别取一定量上述定容后溶液以乙醇溶液按照5倍（水）、0倍（甲醇）、2倍（乙醇）、10倍（氯仿、乙醚）继续稀释定容，再各取稀释定容后溶液1.0 mL测定终产物的浓度（n=3），计算各溶剂中溶解度。

结果显示，对所得产物的溶解能力为：乙醚[（57.15±2.50）mg/mL]>氯仿[（38.85±1.73）mg/mL]>乙醇[（8.83±0.14）mg/mL]>甲醇[（4.71±0.16）mg/mL]。实验过程中发现终产物于水中溶解度不好，但经超声、长时间搅拌或震摇后可在水溶液中呈乳白色半透明溶液状态存在，即形成胶束，经考察这种溶液状态可长期稳定存在，但经高速离心后，该状态被破坏，溶液变澄清，测得的吸光值很低，因此无法计算其在水中的溶解度。本研究测得的水中溶解度为饱和水溶液静置24 h后取上清液所得到的值，为（19.94±0.30）mg/mL。

3.2 CMC的测定

3.2.1 电导法测定CMC值 表面活性剂形成胶束的最低浓度称为CMC。在CMC点上由于溶液的结构改变导致其物理及化学性质如表面张力、电导、渗透压、浊度、光学性质等与浓度的关系曲线出现明显的转折。利用这一原理，本研究采用电导法测定了终产物的CMC值：采用DST-A型电导仪与DJS-1型铂黑电极测定，测定前提前开通电导仪的电源预热20 min，用0.010 mol/L KCl标准溶液标定电导池常数； 精密称取终产物Chol-Lac 0.900 g，用双蒸水定容50 mL，分别量取不同体积以双蒸水进行稀释，依次配制浓度为1.34～18.00 mg/mL不同的样品溶液作为待测溶液；调节超级恒温水浴（25±0.1）℃，用电导仪从稀至浓分别测定上述各样品溶液的电导率。每次重新测量时，用被测溶液荡洗电极和容器3次以上，每个溶液的电导率测3次以上，取平均值。测定结果见图3。

结果显示，终产物在浓度为6.00 mg/mL左右电导率值发生突变，但突变并不明显，这可能是由于终产物在水溶液中可进行电离的离子较少的原因，因此采用表面张力法对所合成终产物的CMC值再次进行测定。

3.2.2 表面张力法测定CMC值 在溶液中，表面活性剂的浓度低于CMC时，溶液的表面张力随表面活性剂浓度的增高急剧下降，当表面活性剂达到CMC后，溶液的表面张力几乎不再随表面活性剂浓度的增高而改变或改变甚微。利用这一性质，测定表面活性剂不同浓度水溶液的表面张力，作浓度对数与表面张力的关系图，曲线转折点相应的浓度即为CMC。此法无论对表面活性强或弱的表面活性剂都具有相似的灵敏度，不受无机盐的干扰，对离子型和非离子型表面活性剂都适用。本研究采用毛细高差法测定不同浓度终产物（Chol-Lac）的表面张力，根据表面张力与浓度的关系测量其CMC值。

首先采用双蒸水配制不同浓度Chol-Lac溶液作为供试溶液，以韦氏密度天平测定各溶液密度值。取两只内径不同的毛细管，使用前经稀氢氧化钠溶液、酒精和蒸馏水洗净，固定毛细管高度。恒温水浴控温30℃，分别以读数显微镜测量两只毛细管在同种溶液（双蒸水和不同浓度样品溶液）的液面上升高度，反复测量3次，取平均值。每次测量后要反复洗涤毛细管，以洗耳球吹干。计算每个溶液中两只毛细管的上升高度差Δh，根据公式1计算不同浓度终产物Chol-Lac溶液的表面张力：

由图4可见，所合成表面活性剂Chol-Lac在浓度达到5.71 mg/mL后，随着浓度的增加表面张力下降比较缓慢，这一结果与电导法测得值较为接近。

3.3亲水亲油平衡（HLB）值的测定

表面活性剂之所以能得到广泛的应用就是因为它的两亲性，其两亲性的相对大小称为HLB值，HLB值是选择和应用表面活性剂的一个重要参考因素。表面活性剂在不同性质溶液中所表现出来的活性，可由其HLB值来表示，HLB值的范围为1～40，HLB值越低，表面活性剂的亲油性越强；HLB值越高，表面活性剂的亲水性越强。一般地，HLB大于10则认为亲水性好，HLB小于10则认为亲油性好。HLB值可作为选择和使用表面活性剂的一个定量指标，同时，根据表面活性剂的HLB值，也可以推断某种表面活性剂可用于何种用途[6]。

通常通过表面活性剂在水中的溶解状态可大致判断其HLB值范围。见表2。

表2 表面活性剂HLB值的范围

注：HLB：亲水亲油平衡

本研究所合成产物在水中激烈振荡后可形成稳定的乳状分散体，根据表2范围可初步判定其HLB值应在6～10之间。此外，由终产物氢核磁共振谱（表1）中亲水基质子和亲脂基质子的化学位移不同，分别可求出亲水基和亲脂基质子峰高之和（ΣHW、ΣHO），计算出相对比值R，R=ΣHW/（ΣHO + ΣHW）（公式2）。

依经验式HLB=18.24R+1.8，求出HLB 值（以化学位移δ<2.5为疏水性质子峰；δ>2.5为亲水性质子峰）。本实验测得的亲水基质子峰高为12.5，亲脂基质子峰高为26.8，由公式2可算得HLB为7.60；同法计算乳糖酸的HLB值为18.4，胆固醇的HLB值为0.036。由计算结果可看出，乳糖酸是水溶性物质，经过修饰后，其水溶性降低，胆固醇为水难溶物质，通过结构中共价引入水溶性基团后，其水溶性增加，二者的亲水性和亲脂性都得到了一定程度的改善。

4 讨论

目前，解决药物难溶性主要有两条途径：①提高溶解度，增加药物溶出：提高难溶性药物溶解度或溶出速率的常用方法有成盐、改变药物晶型、使用增溶剂或减小粒径等；②应用纳米给药系统，将药物包入载体内部，使药物以载药传递体形式被肠道吸收[7]。近年来，用于提高水难溶性药物溶解度的方法有很多种，例如环糊精包合技术（药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物）[8]、共研磨技术（将超细粉碎技术与包合技术或固体分散技术结合起来的用于提高难溶性药物溶出度）[9]、纳米混悬技术（纳米微粒药物传递系统）[10]、固体分散技术（药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系）[11-12]、纳米乳技术（由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为1～100 nm的均相分散体系）[13]、渗透泵制剂技术（以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术）[14]、纳米结晶技术（将微米级的药物颗粒通过研磨分散或沉淀结晶，使粒径减小到亚微米级甚至毫微米级的技术）[15]、固体脂质纳米粒制剂技术（将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统）以及微粉化技术[16]等，这些技术不同程度上解决了因药物难溶性引起的口服低吸收问题，提高了难溶性药物的口服生物利用度。尽管如此，药物的溶解度差仍然是药物配方开发中的一个重大挑战。由于难溶性新化学实体的不断增加，为了使更多的化合物可转化为临床上有用的药物，制剂研究者仍面临着解决这些难溶性化合物溶解度问题的重要任务。

目前，为了解决这个问题，除上述所述诸多方法外，还有一种流行做法就是使用聚合物胶束作为增溶的辅料[17]。而构成胶束的基本物质就是表面活性剂，表面活性剂是一类即使在很低浓度时也能显著降低表（界）面张力的物质。其分子结构均由两部分构成，分子的一端为亲脂性的疏水基，分子的另一端为极性亲水的亲水基，两类结构与性能截然相反的分子碎片或基团分处于同一分子的两端并以化学键相连接，形成的一种不对称的、极性的结构，赋予了该类特殊分子既亲水又亲油，又不是整体亲水或亲油的特性，这种特有结构通常称之为“双亲结构”。本文所合成的双子型表面活性剂，以季铵盐作为双子型的亲水基的头部，两端以六元环结构及胆固醇部分围绕季铵盐的头部自动形成囊泡，理论上可在溶液中形成胶束。

当水中溶解的表面活性剂浓度较低时，呈单分子分散或被吸附在溶液的表面上达到降低溶液表面张力的作用，而当表面活性剂的浓度增加至溶液表面已经饱和不能再吸附时，表面活性剂的分子即开始转入溶液内部，由于表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小，而疏水部分之间的吸引力较大，当达到一定浓度时，许多表面活性剂分子（一般50～150个）的疏水部分便相互吸引，缔合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶团或胶束，胶团有各种形状，如球形、层状、棒状，一般胶束除可溶于水等极性溶剂以外，还能以反胶束的形式溶于非极性溶剂中。胶束给药体系可用于提高药物稳定性，延缓及控制药物的释放，具有靶向性及提高药效，降低毒副作用等诸多优点。本文所得到的终产物在水中溶解度测定时也表现出一定的形成分子聚集体或是胶束的特征。

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（收稿日期：2014-07-22 本文编辑：卫 轲）

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（收稿日期：2014-07-22 本文编辑：卫 轲）