首发精神分裂症患者治疗前后血清游离脂肪酸和血脂水平变化及临床意义

2014-12-15 10:19薛永等

中国医药导报 2014年31期

薛永等

[摘要] 目的探讨首发精神分裂症患者治疗前后游离脂肪酸及血脂水平变化及临床意义。方法选取2013年1月～2014年1月于淮安市第三人民医院诊治的首发精神分裂症患者40例为病例组，选取同期37例健康人为对照组。检测并比较精神分裂症患者治疗前后及健康人血清游离脂肪酸及血脂水平。结果病例组治疗前游离脂肪酸水平[（0.88±0.54）mmol/L]显著高于对照组[（0.60±0.21）mmol/L]（P = 0.004），校正年龄、性别后差异仍有统计学意义（P = 0.005）；治疗前总胆固醇[（3.80±1.14）mmol/L]显著低于对照组[（4.49±0.78）mmol/L]（P = 0.003）；治疗前低密度脂蛋白胆固醇[（1.75±0.61）mmol/L]显著低于对照组[（2.19±0.61）mmol/L]（P = 0.002）；治疗前载脂蛋白B[（0.53±0.15）g/L]低于对照组[（0.81±0.19）g/L]（P < 0.001）。病例组治疗后与治疗前比较，游离脂肪酸水平显著降低[（0.61±0.31）mmol/L]（P = 0.003）。进一步分析发现，校正年龄、性别和病程后，低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1变化与游离脂肪酸的变化存在显著线性关系，标化回归系数分别为0.389（P = 0.019）、0.380（P = 0.021）、0.364（P = 0.030）。结论首发精神分裂症患者治疗前血清游离脂肪酸高于正常人群，经治疗后显著降低，并受血脂水平变化影响。

[关键词] 精神分裂症；游离脂肪酸；血脂

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0056-05

Changes and clinical value of FFA and serum lipid levels in first-episode schizophrenia patients before and after treatment

XUE Yong1* CHENG Xianfeng2* SHEN Chong3 CHEN Xuefei1 ZHENG Zhi1

1.The Third People's Hospital of Huai'an City， Jiangsu Province， Huai'an 223001， China； 2.Department of Clinical Laboratory， Beijing Union Medical College Dermatology Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China； 3.Department of Epidemiology & Biostatistics， School of Public Health， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To investigate the serum free fatty acid （FFA） and serum lipid levels changes of first-episode schizophrenia patients before and after treatment and compare its clinical significance to control individuals. Methods From January 2013 to January 2014， in the Third People's Hospital of Huai'an City， 40 patients with clinically diagnosed first-episode schizophrenia were selected as illness group， and at same time， 37 healthy persons were selected as control group. The FFA， lipid before and after treatment of patients and the healthy people were detected and compared. Results Before the treatment， serum FFA of illness group [（0.88±0.54） mmol/L] was significantly higher than that in control group [（0.60±0.21） mmol/L] （P = 0.004）， after adjusted of age and gender， the difference was still statistically significant （P = 0.005）； the plasma levels of total cholesterol [（3.80±1.14） mmol/L]， low density lipoprotein [（1.75±0.61） mmol/L]， apolipoprotein B [（0.53±0.15） g/L] in illness group before the treatment were lower than those in control group [（4.49±0.78） mmol/L，（2.19±0.61） mmol/L，（0.81±0.19） g/L]， the differences were statistically significant （P = 0.003， 0.002， P < 0.001）. In illness group， the serum levels of FFA after treatment [（0.61±0.31） mmol/L]decreased significantly than before the treatment （P = 0.003）. Further analysis found that a significant linear relationship existed between the variations of low density lipoprotein， high density lipoprotein and apolipoprotein A1 and the change of FFA， the standardized partial regression coefficient were 0.389 （P = 0.019）， 0.380 （P = 0.021）， 0.364 （P = 0.030）， after adjusted of age， gender and disease duration. Conclusion Serum FFA of first episode schizophrenic is higher than the healthy individuals and that decreased significantly after treatment as well as linearly accompanied by the changes of lipid.

[Key words] Schizophrenia； Free fatty acid； Lipid

精神分裂症是一种病因复杂的精神疾病，以思维、情感、行为的分裂为特征，有高患病率、高复发率、高致残率等特点。精神分裂症严重影响患者的社会功能，给社会和家庭带来沉重的负担。在中国精神分裂症造成的疾病负担占总疾病负担的1.3%[1]。世界卫生组织2001年的调查结果显示，精神分裂症的疾病负担约占全球疾病总负担的2.8%[2]，精神分裂症有较高的发病率，流行病学调查发现城市发病率高于农村，城市总患病率为8.18‰，农村总患病率为5.18‰[3]。精神分裂症患者目前主要依靠药物治疗，而患者在使用抗精神病药物治疗的过程中会发生各种各样的药物副作用，如药源性肥胖、糖脂代谢异常、代谢综合征等[4-5]。目前各类报道少见对首发精神分裂症患者治疗前、后游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）进行随访观察。本研究通过对40例首发住院精神分裂症患者治疗前、后血清FFA水平进行检测，旨在了解精神分裂症患者药物治疗前后血清FFA水平变化并探讨其相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 精神分裂症组选择2013年1月～2014年1月在淮安市第三人民医院精神科诊治的首发精神分裂症40例，平均病程（38.73±20.06） d。所有患者治疗前均未服用任何抗精神病药物，由至少1名主治医师以上精神科医师进行临床评估，符合国际精神与行为障碍分类诊断标准第10版（international classification of diseases-10，ICD-10）中精神分裂症的诊断标准。40例患者，年龄11～59岁，平均（29.25±13.78）岁；其中男11例，年龄14～51岁，平均（28.09±12.46）岁；女29例，年龄14～59岁，平均（29.68±14.43）岁；混合型精神分裂症患者27例，偏执型精神分裂症患者7例，分裂样精神病患者6例。所有患者明确无肝脏、心脏、肾脏、甲状腺、内分泌等其他器质性病变。

1.1.2 对照组选择来自同期社区健康体检健康人37例，年龄26～49岁，平均（34.46±5.78）岁；其中男10例，年龄28～33岁，平均（30.40±2.07）岁；女27例，年龄26～49岁，平均（35.96±6.01）岁。

本研究经医院伦理委员会讨论通过，征得患者本人或监护人对本研究的知情同意，并签署知情同意书。

由于研究组与对照组性别、年龄比较差异有统计学意义（P < 0.05），因此在统计学分析时候注意对患者年龄性别做校正后分析。

1.2 方法

1.2.1 试剂与仪器仪器为日本Olympus 640全自动生化分析仪、-86℃超低温冰箱（青岛海尔）。FFA及总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B测定试剂盒（宁波美康生物科技股份有限公司）、生化复合校准品及质控品（英国Randox）。

1.2.2 标本采集患者于入院后24 h内采集标本，用分离胶真空采血管采血并离心分离血清，及时做血清各生化指标检测。

1.2.3 检测方法 FFA检测为酶法（ACS-ACOD-POD），高密度脂蛋白胆固醇测定为直接法、低密度脂蛋白胆固醇测定直接法、总胆固醇检测为CHOD-PAP法、三酰甘油检测为GPO-PAP法、载脂蛋白A1测定、载脂蛋白B测定为免疫比浊法、由宁波美康生物科技股份有限公司提供分析试剂，分析参数按照宁波美康生物科技股份有限公司测定试剂盒说明书及Olympus 640全自动生化分析仪说明书进行设置，FFA用宁波美康公司提供的校准品，其他血脂项目用英国朗道复合校准品校准，每批次用朗道定值质量控制血清做室内质控。

1.2.4 患者治疗方法 40例患者住院期间，12例采用阿立哌唑治疗，7例采用奥氮平治疗，3例采用喹硫平治疗，15例采用利培酮治疗，2例采用齐拉西酮治疗，1例采用氨磺必利治疗，平均住院时间为（38.73±20.06）d。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 15.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。对病例组患者治疗前、后血清FFA水平变化的影响因素分析采用多因素线性回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组治疗前与对照组一般资料、FFA情况

结果显示：病例组治疗前总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B均低于对照组（P < 0.05）；FFA高于对照组（P < 0.05）；考虑到两组对象间年龄和性别存在差异，进一步校正年龄和性别后，两组间FFA差异仍有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 病例组患者治疗前、后血清FFA及血脂变化的比较

结果显示：病例组患者治疗后FFA显著下降，而总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白A1、载脂蛋白B均有上升，与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 病例患者治疗前、后FFA水平变化的分层分析

结果显示：男性患者治疗前、后FFA变化差异无统计学意义（P > 0.05），女性患者FFA降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。<30岁患者治疗后FFA下降，差异有统计学意义（P < 0.05），≥30岁患者FFA下降差异无统计学意义（P > 0.05）。混合型精神分裂症患者FFA下降差异有统计学意义（P < 0.05），其他类型精神分裂症患者FFA治疗前、后变化差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

表3 病例组患者治疗前、后血清游离脂肪酸分层分析（mmol/L，x±s）

2.4 病例组患者治疗前、后血清血脂对FFA水平变化的影响

校正年龄、性别及病程等，分别进行多因素线性回归分析发现，尽管治疗后FFA水平显著下降，但在治疗过程中，高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1变化与患者FFA变化呈线性正相关（P < 0.05）。见表4。

表4 血脂指标对血清游离脂肪酸影响线性回归分析结果

3 讨论

精神分裂症是一种病因未明、症状复杂的严重精神疾病，其发病机制尚未阐明。目前精神分裂症患者主要依靠药物治疗，而患者在药物治疗的过程中，由于抗精神病药物的影响，患者可出现体重增加、高脂血症、代谢综合征等不良反应。本研究组对首发精神分裂症患者治疗前、后血清FFA进行临床随访，观察研究患者FFA变化及血脂对其变化的影响，以了解首发首发精神分裂症患者治疗前、后变化特点。FFA是指血清中未与甘油、胆固醇等酯化的脂肪酸，又称非酯化脂肪酸或未酯化脂肪酸，FFA是脂肪代谢的产物，是机体主要的供能物质之一。FFA在脂肪细胞内在相关酶的干预下被合成脂肪储存，当机体需要供能时，储存的脂肪不断降解，以FFA形式进入全身各组织被氧化利用。FFA比三酰甘油和血清总胆固醇更能敏感反映机体的脂肪代谢变化[6]。FFA有很强的细胞毒性，可损害细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起细胞内微器损害，而且能增强细胞因子毒性[7-8]，在许多疾病的病理生理中起重要作用。Mas等[9]研究发现在动脉粥样硬化的斑块中，有富含FFAs的结构，并且可引起以转录因子kappa B（NF-κB）激活以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达增加为特点的局部炎症，提示FFA可能通过表达细胞因子从而影响炎症信号通路，最终参与动脉粥样硬化斑块的形成过程。Karbowska等[10]研究表明心衰时，过氧化物酶增殖激活的受体活性明显降低，导致脂肪酸能量代谢产生障碍，由此可导致高FFA血症，通过氧化应激反应，进一步诱导线粒体膜的破坏，加重心肌的能量代谢异常，说明高血清FFA变化与心衰有关。

本研究对40例首发精神分裂症患者治疗前、后及37例健康人的FFA、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白A1、载脂蛋白B进行检测发现，首发精神分裂症患者血清FFA治疗前高于健康人（P < 0.05），而治疗后较治疗前显著下降（P < 0.05）。进一步分层分析发现女性患者血清FFA下降差异有统计学意义（P < 0.05）；30岁以下患者血清FFA下降差异有统计学意义（P < 0.05）；混合型患者血清FFA下降差异有统计学意义（P < 0.05）。笔者推测可能在精神分裂症患者发病状态下，人体除了思维改变外，特别是阳性症状为主的患者，活动增加饮食不规律、躁动激越，在多种因素影响下脂肪组织动员产生的FFA增加，供人体组织器官利用。而治疗后由于控制患者病情，FFA恢复正常。对不同年龄、性别及不同诊断类型进行分层分析得出不同结果，可能由于分组后标本量偏小，另外不同性别及年龄可能在代谢水平上有所差异。目前对精神分裂症患者进行FFA检测也有相关报道，孙静等[11]对长期（大于5年）服用抗精神病药的精神分裂症患者血清脂肪酸研究表明，长期服用抗精神病药可导致部分患者FFA处于平衡失调状态，该文献报道对不同糖耐量的患者进行了比较，结果表明正常血糖患者FFA与空腹血糖有一定相关性，说明空腹血糖正常患者的代谢处于平衡状态。然而随着FFAs的升高，这种关系变的不明显，提示持续增高FFA在代谢中作为影响因素之一会引起血糖水平紊乱。该文献未对长期使用抗精神病药患者FFA水平与健康人群进行比较。Wang等[12]也对不同糖代谢状态及肥胖的慢性精神分裂症患者FFA水平及胰岛素抵抗情况进行研究，认为长期使用抗精神病药物的患者高FFA可能是患者体重增加的因素之一，特别是长期使用非典型抗精神病药物或长期联合使用非典型抗精神病药物，而且该作者认为持续的FFA升高也可能是患者胰岛素抵抗和糖代谢紊乱的原因之一。该文献只对不同分组的慢性精神分裂症患者进行比较，未对患者FFA水平与健康人群进行比较。本研究对象为首发精神分裂症患者，研究结果提示首发精神分裂症患者治疗后FFA下降，而且急性期治疗后FFA接近于健康人群。由于入组的40例精神分裂症患者使用抗精神病药物时间短，要观察抗精神病药物对患者长期影响，特别是慢性精神分裂症长期治疗患者，需要在此基线上进行长期跟踪研究，并与健康人进行比较。

另外，对精神分裂症患者血脂水平变化目前报道较多， Kim等[13]及Pawelczyk等[14]研究得出精神分裂症患者治疗后胆固醇、三酰甘油等血脂指标升高。Song等[15]对首发精神分裂症患者血脂及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gαs（GNAS）研究表明，首发精神分裂症患者治疗8周后三酰甘油、总胆固醇、载脂蛋白A1升高，GNAS表达水平显著降低，作者提出载脂蛋白A1可作为精神分裂症代谢紊乱的生物标志物。本研究结果提示患者治疗后胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、低密度脂蛋白胆固醇均上升，高密度脂蛋白胆固醇治疗前后无显著变化，与该文献研究结果有共同之处，与国内刘文庭等[16]、许锦泉等[17]研究结论一致。上述结论说明抗精神病药物引起精神分裂症患者血脂代谢紊乱。其机制可能是药物阻断5-HT2A受体和阻断组胺H1受体有关。丘脑下部食欲调节中枢在药物作用下，患者的食欲增加而食量增大，同时治疗药物的镇静作用使患者的活动减少，睡眠增多，能量相对过剩，从而使体内的糖和脂肪储存增加而使血糖和血脂升高，体重增加和肥胖。本文中由于研究样本较少，未对患者按照不同药物分组进行分析。

为进一步分析血脂变化对FFA的影响，本研究对患者治疗前、后血脂和游离脂肪酸的变化进行多因素回归分析，发现除了三酰甘油变化与FFA为负相关外，其余均为正相关。其中以高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、低密度脂蛋白胆固醇的回归系数有统计学意义（P < 0.05），表明高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、低密度脂蛋白胆固醇变化与首发精神分裂症患者FFA变化有线性关系。以上结果说明首发精神分裂症患者治疗前、后FFA变化与血脂变化存在一定同步关系。特别是治疗后游离脂肪酸降低说明患者治疗后三酰甘油分解代谢较治疗前降低，同时治疗后三酰甘油血清浓度增加。

综上所述，首发精神分裂症患者抗精神病药物治疗后FFA水平降低，载脂蛋白A1、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白B等水平升高，说明药物对患者精神症状控制的过程中，也存在导致患者血脂水平升高的不良反应，引起患者FFA和血脂代谢紊乱。对精神分裂症患者治疗过程中进行游离脂肪酸及血脂监测，有助于了解药物对患者影响，能够及时采取干预措施，有利于患者的康复和治疗。

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（收稿日期：2014-07-25 本文编辑：苏畅）