血清人附睾蛋白4、CA125在卵巢癌诊断中的价值

范亚平，孙 黎，牛爱军，胡成进

(济南军区总医院，济南250031)

卵巢癌患者早期症状不明显，发病隐匿且进展迅速，70%～80%的卵巢癌患者确诊时已处于晚期，其5年生存率为30%～40%［1］，而早期卵巢癌患者的存活率可达80%［2］。因此，提高卵巢癌的早期确诊率并及时治疗是降低患者病死率的关键。人附睾蛋白4(HE4)是近年来发现的卵巢癌血清标志物，有文献报道，HE4在卵巢癌的早期诊断方面比CA125更具优势，而且HE4联合CA125检测可进一步鉴别卵巢良、恶性肿瘤［3，4］。2013年2月～2014年1月，我们观察了血清HE4及CA125在卵巢癌诊断中的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择在我院住院治疗的卵巢癌患者49例(卵巢癌组)，患者年龄42～73(54.8±12.1)岁，病理类型:浆液性腺癌34例、黏液性腺癌5例、透明细胞癌4例、子宫内膜样腺癌3例、移行细胞癌3例。同期另择在我院住院治疗的卵巢良性肿瘤患者55例(卵巢良性病变组)，患者年龄38～70(52.3±11.8)岁，病理类型:浆液性囊腺瘤 29例、黏液性囊腺瘤12例、纤维瘤8例、成熟性畸胎瘤6例。患者均接受手术治疗，术后经病理确诊，并排除心、肺、肝等重要脏器疾患。另择在我院体检中心体检的女性健康体检者60例作为对照组，年龄39～71(50.4 ±10.9)岁，其肝、肾功能正常，无系统性疾病及肿瘤家族史。

1.2 方法

1.2.1 血清HE4及CA125水平检测 所有患者入院第2天清晨空腹采肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，即时分离血清-70℃冻存待测。采用罗氏Cobas E601电化学发光分析仪、电化学发光免疫法检测血清HE4、CA125，检测试剂为罗氏原装配套试剂。对照组体检当日进行相关检测。

1.2.2 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件，血清HE4、CA125水平为非正态分布，以中位数及四分位数间距表示总体水平，同一指标两组间比较采用Wilcoxon秩和检验，多组间比较采用 Kruskal-Wallis秩和检验;项目诊断性价值比较采用 χ2检验;同时绘制HE4、CA125受试者工作曲线(ROC曲线)。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清HE4、CA125水平比较 见表1。

表1 各组血清HE4及CA125水平比较

2.2 血清HE4及CA125诊断卵巢癌的ROC曲线分析 由于卵巢良性肿瘤组与对照组血清HE4、CA125水平比较差异无统计学意义，故将卵巢良性肿瘤组与对照组合为一组，根据诊断试验的灵敏度及特异度来绘制HE4、CA125的ROC曲线。见图1。HE4 ROC 曲线下面积为0.935、95%CI为0.884～0.985;CA125 ROC 曲线下面积为 0.913、95%CI为0.864～0.963。与参考线比较，P 均 ＜0.01。

图1 HE4及CA125诊断卵巢癌的ROC曲线

2.3 血清HE4、CA125对卵巢癌诊断灵敏度、特异度比较 选择 ROC曲线上尽量靠近左上方，即Youden指数最大的切点为最佳截断点，HE4诊断卵巢癌的最大Youden指数为0.797，对应的截断点为69.46 pmol/L。以此为诊断界值，HE4诊断卵巢癌的灵敏度为89.8%，特异度为89.9%;CA125诊断卵巢癌的最大Youden指数为0.719，对应的截断点为21.23 U/mL，CA125诊断卵巢癌的灵敏度为85.7%，特异度为86.2%。HE4对卵巢癌诊断灵敏度及特异度均高于CA125，但P＞0.05。HE4联合CA125的灵敏度及特异度分别为95.2%和84.6%，联合检测的灵敏度要高于单一检测的灵敏度(P均＜0.05)。

3 讨论

HE4是一种分子量为25 kD的分泌蛋白，其基因的cDNA最早由 Kirchhoff等［5］于1991年首先从附睾的上皮远端分离出来，在输卵管上皮、宫颈内腺、前庭大腺等女性生殖系统上皮，以及男性生殖系统的附睾和输精管中高度表达，在卵巢组织、胃肠组织、肌肉组织等中不表达。有研究显示，HE4在正常人及卵巢良性疾病患者中表达水平非常低，但在卵巢癌患者癌组织及血清中高表达［4］。

CA125是 Bast等［6］于 1981年首先发现的，由MUC16基因编码的一种高分子量跨膜糖蛋白，是目前公认的卵巢癌诊断和病情监测的首选肿瘤标志物。但其诊断卵巢癌的敏感度和特异度并不是很高［7］，易受到月经周期及其他一些妇科良性疾病(如子宫腺肌病、内膜异位症、炎症等)的影响，出现假阳性或假阴性［8］。

本研究结果显示，卵巢癌组血清HE4、CA125水平均显著高于卵巢良性病变组、对照组，而卵巢良性病变组与对照组比较差异无统计学意义。表明HE4在卵巢癌组织中高表达，但在卵巢良性肿瘤组织及正常组织中低表达，故HE4可作为诊断卵巢癌的血清特异标志物。通过ROC曲线分析显示，HE4的ROC曲线下面积要大于CA125，表明HE4对卵巢癌的诊断价值要优于CA125;通过对ROC曲线进行诊断效能评价，得到HE4和CA125对卵巢癌的诊断界值分别为 69.46 pmol/L和 21.23 U/mL，以此作为鉴别卵巢良、恶性肿瘤的界点，HE4诊断卵巢癌的灵敏度及特异度亦均高于CA125，与Holcomb等［9，10］报道一致。证实HE4在鉴别卵巢良恶性肿瘤时比CA125更准确，其在诊断卵巢癌及判断复发等方面更具优势。本研究还发现，HE4、CA125联合检测诊断卵巢癌的灵敏度可提高至95.2%，从而弥补卵巢癌诊断中单一血清学指标的不足。

［1］王莹，续薇.血清人附睾分泌蛋白4联合CA125检测对卵巢癌的诊断价值［J］.中国实验诊断学，2013，17(11):2079-2081.

［2］武建国.卵巢癌的生物标志物［J］.临床检验杂志，2012，30(2):84-86.

［3］王秀华，蔡媛媛.人附睾蛋白4在妇科肿瘤诊断中的应用［J］.山东医药，2013，53(45):98-100.

［4］郑虹，高雨农，高维娇，等.卵巢上皮癌患者血清中人附睾蛋白4的水平及其与预后的相关性［J］.中华肿瘤杂志，2013，35(6):445-449.

［5］Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididymisspecific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Reprod，1991，45(2):350-357.

［6］Bast RC Jr，Feeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma［J］.J Clin Invest，1981，68(5):1331-1337.

［7］宋晓翠，张文珺，滕洪涛，等.血清HE4、CA125联合检测在卵巢癌术后复发诊断中的应用［J］.山东医药，2012，52(14):75-76.

［8］陈璐，孙敬，陈琛.人附睾蛋白在卵巢癌诊断中的应用［J］.医学研究生学报，2013，26(8):836-838.

［9］Holcomb K，Vucetic Z，Miller MC，et al.Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，205(4):358.

［10］Li F，Tie R，Chang K，et al.Dose risk for ovarian malignancy algorithm excel human epididymis protein 4 and CA125 in predicting epithelial ovarian cancer:a meta-analysis［J］.BMC Cancer，2012，12:258.