放疗后复发宫颈癌介入栓塞治疗的研究

李玲玲 岳青芬

宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中发病率第二位的常见恶性肿瘤。2013年中国肿瘤登记年报的数据显示，我国每年新发宫颈癌病例15万，近8万人死于此病，值得引起重视。宫颈复发癌大多发生于晚期宫颈癌，学者研究显示：29%～38%的宫颈癌患者在治疗后复发或未控。米剑峰等[1]报道：50%复发发生于治疗后1年内，75%～80%在宫颈癌治疗结束2年内复发，这与手术和放疗均为局部治疗手段，难以消灭潜在的亚临床病灶和微转移灶有关。其治疗十分困难，预后极差，平均存活期为7个月，中位生存时间仅为5～18个月[2]。宫颈癌治疗后未控与复发受诸多因素影响，除以往公认的临床分期、病理类型、病理分级、治疗方式等，患者的自身状况（比如血红蛋白值等）也越来越受到大家的重视[3-5]。曹泽毅等[6]研究认为未行准确分期和手术范围不足或过小是宫颈癌手术治疗后1年内未控与复发的主要影响因素；放疗方法的不规范、剂量偏小、分布不合理或不均匀是宫颈癌放疗后未控与复发的重要原因。

复发宫颈癌治疗困难，预后很差。尤其是放疗后复发患者，据Manetta等报道，1年存活率仅为10%～15%，5年生存率则<5%[7]。多数患者治疗不成功，偶有孤立的结节性肺转移或局部、盆腔复发治愈的报道[8-9]。分析原因：（1）放疗后出现的解剖变异、瘢痕形成、周围纤维化、组织粘连或前次放疗已经导致的放射损伤等等，不仅增加了复发后的治疗难度，而且容易发生更为严重的并发症；（2）目前尚无有效办法预测放疗敏感性、评估既往治疗导致的放射损伤程度、周围正常组织的耐受能力等；（3）经典放疗后盆腔组织对放疗的耐受量显著降低，复发或未控患者再次行放射治疗，无论是体外照射还是腔内照射，合理适中的放射剂量都很难掌握，大多只能是姑息性治疗[7]。因而在综合评价患者病情及全身情况后，选择最适宜的高度个体化治疗计综合治疗是尤为重要的。复发宫颈癌的治疗方式以及放化疗剂量应依据患者的初次治疗所采取的方法、身体状况、复发转移的部位、范围以及距初次治疗时间治疗后周围粘连及组织纤维化程度等因素来确定[10]。现今对复发宫颈癌的治疗方法趋势于采用多种方法、手段的综合治疗。目前公认的原则是：原照射野外复发，选择复发部位放疗或同步放化疗；原照射野内的复发，为中心性复发，首选包括扩大子宫全切术、盆腔廓清术等在内的手术治疗。对于初次治疗为手术+放疗或放疗的复发或未控患者，不论是局部复发还是盆腔复发，即使只给予中等剂量的放疗，也非常容易出现周围正常组织坏死甚至瘘管、窦道形成，从而导致严重并发症，影响患者的生存质量，因此大多数妇科肿瘤医生不建议再行放射治疗[4]。受手术范围广，术前术后处理复杂，技术要求高，术中术后并发症严重，患者术后生活质量相对较差，对患者的耐受力及心理状况要求高，许多基层医院目前尚不能开展此类手术，费用较高等因素影响，盆腔廓清术及扩大盆腔内侧壁切除术临床应用较少，尤其是广大基层医院。宫颈癌以鳞癌为主，对化疗药物的敏感性差；而且部分复发患者的病灶复发于原放疗野内，肿瘤细胞或组织被放疗后纤维化及粘连的周围组织及瘢痕所包裹，不利于化疗药物进入病灶内部，显著影响了化疗的效果；此外，复发及未控宫颈癌患者常有输尿管受压梗阻梗阻、肾后性肾衰等情况，严重影响化疗药物的应用剂量[10]。因此，虽然化疗在宫颈复发或未控癌的综合治疗中开始发挥越来越重要的作用，但是单纯的化疗对复发及难治性宫颈癌患者来说基本上只是姑息性的。因此临床医生积极探索宫颈癌放疗后复发治疗新方法，子宫动脉介入栓塞化疗成为复发宫颈癌综合治疗中重要组成部分。

1 治疗方式的选择

对于复发宫颈癌患者，肿瘤负荷过大或手术野外已有病灶存在，手术不能完全切除。放疗不敏感，或放疗野外存在转移病灶，不能达到治疗效果。而且由于受到盆腔正常脏器对于放疗剂量的耐受性的影响和限制，放疗所需的肿瘤致死剂量往往不能完全达到[11]，因此手术、放疗的效果差，复发率高。同时放疗对于年轻患者卵巢功能受损和生殖道纤维化，而影响大多是不可逆的，严重干扰了中青年女性的生活质量。化疗可以保留年轻患者卵巢的内分泌功能，提高治疗后患者的生活质量，对于发病年龄越来越低的宫颈癌发病现状是一个非常适用的治疗方案。但是由于宫颈癌病理类型以鳞癌为主，对放疗敏感，化疗敏感度相对较差，人们开始寻找更加有效的化疗手段及方法，以期达到更好的治疗效果、预后目标，同时尽量保留年轻患者的卵巢及阴道功能，维持女性内分泌功能及性生活。随着介入治疗技术的不断发展，超选择动脉插管介入化疗已经成为恶性肿瘤化疗的重要途径之一。它能够更有效地缩小肿瘤体积，提高手术切除率，从而显著提高恶性肿瘤患者的治疗水平及近期疗效[12]。动脉介入化疗配合手术治疗或同步放化疗已经成为提高宫颈癌生存率、减轻毒副作用的较为理想的综合治疗方式，近期疗效显著。

动脉插管介入栓塞化疗能够使盆腔淋巴结转移率及肿瘤复发率明显下降，无瘤生存期明显延长。研究也显示动脉插管介入栓塞化疗组淋巴转移患者的复发率明显低于未行栓塞的盆腔淋巴结阳性患者，表明动脉插管介入栓塞化疗可以有效限制肿瘤细胞的微转移，显著提高宫颈癌根治术的成功率，减少相关的并发症的发生率，并且显著减少了术中出血量。近十年来，随着动脉插管介入栓塞化疗技术的成熟、疗效的显现及复发或未控宫颈癌病例的增加，人们将此技术逐渐应用到了复发或未控宫颈癌的综合治疗上，同时由于恶性肿瘤为全身性疾病，复发、未控宫颈癌往往病变广泛，又总结出了复发或未控宫颈癌静脉化疗联合动脉插管介入栓塞化疗积极参与的综合治疗模式，取得了一定的成果。近年研究显示，部分患者卵巢动脉也参与了宫颈复发癌的血供，因此栓塞卵巢动脉也成为补充环节[13]。

2 治疗时机的选择

发现复发或未控宫颈癌患者，首先采取何种治疗方案成为需要解决的问题。现今许多研究倾向于在手术或放疗前先使用化疗[14]，以期缩小局部病灶，减小肿瘤负荷，降低肿瘤分期，清除手术或放疗野外的亚临床转移，为根治性手术创造机会，为提高放疗疗效及适当减少原放疗野放疗剂量创造条件[15]。动脉介入化疗可以提高放射治疗的局部控制率，提高复发、未控宫颈癌患者的疗效。放疗或手术前先行动脉介入化疗栓塞治疗首先是希望化疗后局部肿瘤能够缩小，达到需要切除范围，减少手术造成伤残的目标或增加到达肿瘤内部的放射剂量，增加放疗敏感性或放疗效果；其次是希望先期动脉介入化疗栓塞治疗可以清除或者抑制潜在的未被发现的微小转移灶，从而显著提高疗效，改善预后。前期众多研究表明，术前化疗对肿瘤细胞的杀伤最为有效，未经手术的肿瘤局部供血血管未被破坏，有利于化疗药物深入肿瘤内部；手术及放疗前化疗也有利于观察及预测肿瘤对化疗的敏感性，从而指导术后综合治疗方案，如果肿瘤存在耐药可以调整术后或放疗后化疗方案甚至免行术后、放疗后化疗。对于先期化疗后效果不满意的患者，北京协和医院吴鸣教授认为：此时的补救措施只能是放疗，尽管研究显示新辅助化疗后放疗患者的总体预后并不比单纯放疗好，但是就目前实际情况来看，也不比仅行单纯放疗更差。更多的临床研究还是倾向于先期行新辅助化疗，然后手术或放疗，或者放化疗同步进行。

3 化疗药物的选择

先期临床研究发现影响化疗疗效的因素众多，化疗药物的选择尤为重要。鳞癌对化疗药物不敏感；而且手术后复发患者局部瘢痕形成；部分放疗后复发患者的病灶发生在原放疗野，肿瘤被纤维化的组织包裹，不利于化疗药物进入肿瘤内部而影响疗效；此外，复发及难治性宫颈癌患者常因肿瘤压迫导致输尿管梗阻、肾功能受损影响化疗药物的选择与剂量。自20世纪70年代以来，总共有50种左右细胞毒性药物应用于宫颈癌的化疗。在这些化疗药物中，铂类药物的应用是最为广泛，疗效是最为肯定的。其中顺铂单药化疗的反应率在19%～35%之间，因此目前临床上用于宫颈癌化疗的方案大多是以顺铂为主的联合化疗[16]，包括与异环磷酰胺、博莱霉素、长春新碱、氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、托泊替康、吉西他滨等药物[17-18]。应该根据化疗反应、化疗疗效、经济原则对国内外较多应用于宫颈癌化疗的药物做了深入的研究与选择，找出曾经应用于宫颈癌化疗中疗效好的药物，用于动脉插管介入栓塞化疗，以期提高疗效。需要注意的是：并不是所有化疗药物均适用于动脉化疗，需要根据动脉化疗的临床药代动力学资料来指导选择动脉化疗用药。动脉化疗药物选择所遵循的原则包括以下几点：（1）抗癌药物必须对该肿瘤具有确切的疗效；（2）药物的抗癌作用强，起效快，能迅速杀死癌细胞；（3）药物对癌细胞的杀伤作用是以原型起作用的；（4）浓度依赖型药物；（5）细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物联合用药；（6）经济、安全。根据以上原则，选择临床治疗宫颈癌有效的两种单药进行联合，目的是既提高疗效，又不增加化疗药物对机体的协同毒性。

4 栓塞剂的选择

介入治疗中，对于栓塞剂的选择一直是医学工作者不断研究的重点。现阶段，有6类栓塞剂应用于临床：（1）碘化油；（2）明胶海绵；（3）无水乙醇；（4）微球；（5）中药；（6）其他类，包括自体毛发、金属栓塞剂等。动脉介入栓塞化疗局部药物浓度明显增大，但持续作用时间延长不明显，因此，近年来，栓塞剂的研究转向了可以缓释化疗药物的方向。如药物缓释微球、放射性核素微球、磁性药物微球等，取得了显著疗效。但是由于取材相对困难，价格较为昂贵，基层医院仍多选用新鲜大颗粒明胶海绵作为栓塞剂应用。明胶海绵由多种氨基酸组成的动物蛋白，可制作成海绵状薄片或明胶粉剂使用，具有很好的吸水性和可塑性，组织相容性好，取材容易，价格便宜，一般7～12 d后即被吸收，较早出现侧支血供和瘤区再血管化，对毛细血管床的破坏性小，与介入栓塞化疗后细胞病理变化同步，有利于后续治疗[19]。但由于其可吸收性，对于临床确定不再行介入栓塞化疗的患者，多联用不可吸收型栓塞剂。考虑经济因素，临床上最广泛应用的联合栓塞剂是化疗药物碘化油乳剂。生理盐水、化疗药物反复抽吸后混匀形成乳剂，可以使化疗药物长时间地贮留于肿瘤组织内缓慢释放，并保持较高浓度，从而增加了药物作用于肿瘤的持续时间和局部浓度。联合栓塞剂的应用，提高了动脉介入化疗栓塞治疗的效果。

随着人们对宫颈复发癌认识的提高和治疗方法的改进，其预后得到了改善。如何准确地对宫颈癌临床治愈后的复发、治疗做出判断和决策，是十分重要的。复发的宫颈癌， 不完全是癌灶广泛的晚期癌，也有一小部分是较为局限，相对易于治愈的患者[20]。因此，对于复发宫颈癌的治疗应该改变以往均为姑息治疗的看法，积极给予有效的综合治疗，仍可以达到一定的治疗效果。

[1]米建锋，迟博.局部晚期宫颈癌介入治疗的现状及进展[J].医学综述，2010，16（13）：1977-1981.

[2]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer Statistics，2006[J].CA Cancer J Clin， 2006，56（2）：106-130.

[3]张惜阴.临床妇科肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993：83-118.

[4]朴金霞，刘影，蒲建文.宫颈癌放疗未控33例原因探讨[J].中国妇幼保健，1997，15（6）：339.

[5]卢玉波，杨谢兰，杨宏英.宫颈癌腹壁下动脉插管化疗并放疗后未控的多因素分析[J].临床肿瘤学杂志，2001，6（2）：156-157.

[6]曹泽毅，于莎莎.妇科恶性肿瘤治疗后一年内未控与复发原因的研究[J].中华妇产科杂志，1996，31（7）：417-422.

[7]曹泽毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，1999：283-318.

[8]Gallousis S.Isolated lung metastases from pelvicmalignancies[J].Gynecol Oncol， 1979，7（2）：206-214.

[9]Moutardier V， Houvenaeghel G， Martino M， et al.Surgical resection of locally recurrent cervical cancer： a single institutional 70 patient serie[J].Int J Gynecol Cancer，2004，14（5）：846-851

[10]王小玲.化疗治疗肿瘤的毒副作用及相应护理研究进展[J].中国医学创新，2013，10（14）：160-162.

[11]Strecker E P，Heber R，Boos I，et a1.Preliminary experience with locoregional intraarterial chemotherapy of uterine cervical or endometrial cancer using the peripheral implantable port system（PIPS）：a feasibility study[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2003，26（2）：118.

[12]成文彩，蔡桂如，顾美皎，等.髂内动脉插管化疗提高妇科恶性肿瘤疗效的探讨[J].中华妇产科杂志，1992，27（5）：270-272.

[13]陈凯，王茂强，刘凤勇，等.宫颈癌的卵巢动脉供血及介入诊疗的临床研究[J].中国临床医学影像杂志，2012，23（2）：136.

[14]李娟.局部晚期宫颈癌术前行动脉灌注介入先期化疗的临床分析[J].中国医学创新，2011，8（21）：173.

[15]王月风，温春燕.子宫动脉介入栓塞治疗宫颈癌43例的临床分析[J].继续医学教育，2009，23（6）：53.

[16]黄玲，冯玲，柯水香，等.联合用药介入宫颈癌辅助化疗43例疗效观察[J].中国医学创新，2012，9（19）：115-116.

[17]钟华，莫西玲，陈国伟.宫颈癌IB2～IIA2期TC方案术前新辅助化疗的近期疗效观察[J].中国医学创新，2011，8（10）：45-47.

[18]陈柱文，冯学轩，邓桂海，等.天然化合物抗肿瘤活性研究[J].中国医学创新，2013，10（3）：10-11.

[19]刘萍，陈春林，曾北蓝，等.宫颈癌术前动脉化疗的组织病理学动态变化及临床结局[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（2）：109-112.

[20]谭道彩，王弊，彭小萍.复发宫颈癌的治疗[J].中华肿瘤杂志，1995，17（1）：47-50.