肺痿冲剂治疗肺间质纤维化疗效观察及对肿瘤标记物CA19－9的影响

李 颖 张纾难

(中日友好医院中医肺病科，北京，100029)

特发性肺间质纤维化(Pulmonary Nterstitial Fibrosis，IPF)是一种病因不明，发病机制不清，缺乏治疗手段，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征，最终导致肺间质纤维化的临床综合征。IPF患者发生肺癌的风险明显增加[1]，有研究[2－3]显示 IPF 患者血清 CEA、CA19－9、CA15－3明显增高，且认为CA19－9升高提示预后不佳。那么，我们假设如果治疗IPF的药物能够降低CA19－9，从而对患者预后造成一定影响，提高患者生存率。我们在肺痿冲剂治疗IPF中医辨证为气虚血瘀型患者取得较好疗效的基础上，观察了这些患者治疗前后肿瘤标记物CA19－9的变化，以讨论肺痿冲剂治疗IPF的机制是否和肿瘤标记物CA19－9有关。

1 临床资料

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》[4]拟定:1)除外已知原因的间质性肺病，如某些药物的毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等。2)隐匿起病或无明显原因的进行性呼吸困难，双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。3)肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍和气体交换障碍。4)肺部高分辨CT(HRCT)表现为双肺网格状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有少量毛玻璃影。

中医气虚血瘀证辨证标准参照《今日中医内科》[5]制定，主症:气短促、动喘、咳嗽、咳唾涎沫;次症:平素易感、畏寒、腰膝酸软、动则汗出、唇甲发绀;舌脉:舌质暗红或淡暗，或有瘀斑瘀点，苔少或花剥;脉弱或沉细涩。主症必备兼次症2项以上，结合舌脉可诊断。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:符合以上西医诊断及中医辨证标准;年龄18～70岁;受试者知情并签署知情同意书;对药物研究意义有正确认识，对研究人员的观察和评价有良好的依从性。

排除标准:其他器质性肺系疾病患者如呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、支气管扩张、肺结核等;妊娠或准备妊娠或哺乳期妇女;对本药处方中药物组成有过敏史者;合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾;精神病患者;正在参加其他新药临床试验者。

1.3 一般资料 120例研究病例来源于2008年6月至2012年10月卫生部中日友好医院门诊及病房患者。采用SAS6.12统计软件包的PROC PLAN过程语句，给定种子数，产生120例受试者所接受处理的随机分配表，按随机分配表将患者分为治疗组61例和对照组59例。治疗组男40例，女21例;平均年龄(61.9±11.2)岁;平均病程(3.1±1.2)年;体重指数(BMI)(21.7±3.3)kg/m2。对照组男38例，女21例;平均年龄(60.7±11.5)岁;平均病程(3.0±1.3)年;BMI(21.5±2.8)kg/m2。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组:基础治疗+醋酸泼尼松片(每片5 mg，北京曙光药业有限责任公司提供，国药准字:H11021057)，口服每次30 mg，每日1次，疗程2个月。

治疗组:基础治疗+肺痿冲剂方(西洋参15 g、三七 3 g、山茱萸 15 g、五味子 15 g、紫菀 15 g、麦冬 15 g、白果叶10 g、炙甘草10)，水煎服，每次100 mL，每日2次，疗程2个月。

基础治疗包括基础疾病治疗，急性感染期抗生素和液体支持治疗，合并呼吸衰竭无创呼吸机辅助呼吸等治疗。治疗期间不使用免疫抑制剂、干扰素等免疫调节药物。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 疗效性指标 治疗前后各检测1次:1)中医证候积分[6]:观察记录中医主要症状及次要症状评分，主要症状包括喘息、憋气、胸闷、气短、咳嗽，次要症状包括咳痰、咽痒、发热、疲倦;2)呼吸困难评分:采用医学研究委员会呼吸困难分级量表[7]进行;3)6分钟步行试验;4)肺功能:包括肺总量(TLC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼气容积(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO);5)肿瘤标记物 CEA、CA19－9、CA15－3、CA12－5、CYFRA21－1。

2.2.2 安全性指标 治疗前后各检测1次:1)一般体检项目;2)血、尿、便常规及潜血化验;3)心、肝、肾功能检查。治疗过程中随时记录全身反应。

2.3 疗效判定标准 中医证候疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则》[6]制定。临床治愈:临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;显效:临床症状、体征明显改善，95% ＞证候积分减少≥70%;有效:临床症状、体征均有好转，70% ＞证候积分减少≥30%;无效:临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。

2.4 统计学方法 所有试验数据输入Epidata3.0数据库，由双人双机输入检查后锁定数据库。统计软件采用SPSS 17.0。2组组间或组内治疗前后对比分析，先对变量分布进行正态检验，服从正态分布时，用t检验或自身t检验，方差不齐者，用t'检验;非正态分布，用非参数检验方法。若考虑到中心或其他因素的影响，用方差分析;若考虑协变量的影响，用协方差分析。对定性数据，2组组间或组内治疗前后对比分析，用χ2检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon符号秩和检验。假设检验统一使用双侧检验，取α=0.05。

3 结果

3.1 2组患者中医证候疗效比较 治疗组61例，显效6例，有效32例，无效23例，总有效率62.3%;对照组59例，显效3例，有效16例，无效40例，总有效率32.2%.2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组优于对照组。

3.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表1示，2组治疗前中医主要症状喘息、憋气、胸闷、气短、咳嗽等积分差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后治疗组喘息、憋气、胸闷、气短、咳嗽积分较治疗前明显降低(P＜0.05或P＜0.01);对照组喘息、憋气、胸闷、咳嗽积分较治疗前亦有降低(P＜0.05)。治疗后治疗组与对照组比较，憋气、胸闷、咳嗽积分差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，治疗组疗效优于对照组。

表2 示，2组治疗前中医次要症状咳痰、咽痒、发热、疲倦积分差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后治疗组咳痰、咽痒、疲倦积分较治疗前明显降低(P＜0.01);对照组发热、疲倦积分较治疗前亦有降低(P＜0.05或P＜0.01)。治疗后治疗组与对照组比较，咳痰、咽痒积分差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，治疗组疗效优于对照组。

3.3 2组患者治疗前后呼吸困难评分比较 治疗组治疗前、后呼吸困难评分分别为(2.37±0.77)分、(1.77±0.81)分，对照组治疗前、后呼吸困难评分分别为(2.32±0.82)分、(1.63±0.81)分。2组治疗前呼吸困难评分差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组呼吸困难均较治疗前有改善(P＜0.05);治疗后治疗组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3.4 2组患者治疗前后6分钟步行试验比较 治疗组治疗前、后6分钟步行试验分别为(241.33±134.51)m、(272.65±138.27)m，对照组治疗前、后分别为(243.61±148.93)m、(250.77±131.52)m。2组治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后治疗组较治疗前明显增加(P＜0.01)，对照组较治疗前无明显改善(P＞0.05)。治疗后治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

3.5 2组患者治疗前后肺功能比较 表3示，2组治疗前肺功能各项指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后治疗组TLC、FEV1较治疗前明显改善(P ＜0.05);对照组 TLC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO 较治疗前无明显改善(P＞0.05)，且FVC反而较治疗前恶化(P＜0.05)。治疗后治疗组与对照组比较，FVC差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。3.6 2组患者治疗后肿瘤标记物CA19－9的变化

表1 2组患者治疗前后中医主要症状积分比较(分，±s)

表1 2组患者治疗前后中医主要症状积分比较(分，±s)

注:与本组治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

?

表2 2组患者治疗前后中医次要症状积分比较(分，±s)

表2 2组患者治疗前后中医次要症状积分比较(分，±s)

注:与本组治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

?

表3 2组患者治疗前后肺功能比较(±s)

表3 2组患者治疗前后肺功能比较(±s)

注:与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

?

治疗组治疗前肿瘤标记物CA19－9为(57.89±14.73)U/mL，升高共 23例;治疗后 CA19－9为(45.31±12.75)U/mL，升高共12例。对照组肿瘤标记物CA19－9为(59.11±13.95)U/mL，升高共21例;治疗后CA19－9为(55.58±11.32)U/mL，升高共19例。2组治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后治疗组较治疗前明显降低(P＜0.05)，对照组较治疗前无明显改善(P＞0.05)。治疗后治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

3.7 安全性观察 治疗组未见不良反应报告;对照组中有1例胃肠道反应，加用法莫替丁片每次20 mg、每日2次口服后好转。

4 讨论

中医认为IPF可归于中医“肺痿”范畴。本病起病急，进展快，病位在肺。肺为娇脏、主气、朝百脉，其耗气甚，故肺气亏虚，而出现气短、动辄喘甚、乏力等气虚症状;气虚不能行血，血瘀结于肺脏，故出现口唇发绀、爪甲紫暗、舌淡暗有瘀斑等瘀血症状。故气虚血瘀为本病常见病机，当采用益气活血法治疗。

本研究中肺痿冲剂组方为西洋参、三七、山茱萸、五味子、紫菀、麦冬、白果叶、炙甘草。西洋参味甘、微苦性寒、属凉药，益气养阴、补肺降火，赵学敏《本草纲目拾遗》称其味厚气薄、补肺降火、生津液、除烦倦、虚而有火者相宜。近代名医张锡纯在《医学衷中参西录》中曰:“西洋参性凉而补、凡欲用人参而不受人参之温补者皆可以此代之”。肺痿患者肺气不足的同时，常兼有津液不足，肺痿不用，故用西洋参为君药，补肺气同时滋阴降肺火。三七性温、味甘、微苦，功能活血化瘀，为活血第一药，用之为臣。山茱萸、五味子为酸敛之物，使耗损之气能收;紫菀消痰止渴，润肺下气;麦冬养阴生津，润肺止咳;白果叶活血养心，敛肺止咳，共用为佐。使以甘草，调和诸药，同时具有甘平益气的作用。全方君臣佐使，诸药配伍，益气活血，养阴清肺止咳，可用于气虚血瘀型IPF。

从本研究结果可以看出，肺痿冲剂治疗IPF疗效肯定，在中医证候积分、呼吸困难评分、6分钟步行试验、肺功能等各方面均取得显著疗效，证明了中医益气活血法是治疗IPF的一种有效方法。

治疗有效的药物，我们希望能够明白其作用机制以进一步指导临床的应用，我们首先从炎症因子的角度，发现肺痿冲剂并不能降低炎症因子，说明肺痿冲剂对IPF的治疗作用与炎症因子无关。

目前普遍认为[8]IPF的主要致病因素是上皮细胞持续损害、过度修复及凋亡持续存在，CA19－9、CA15－3、CA12－5、CEA恰恰反映上皮细胞增殖、分泌情况。通过研究提出了[9]IPF可能是一种癌前病变，IPF同时存在多种肿瘤标志物增高，肿瘤标志物可以反映IPF患者严重程度，可以作为疾病治疗或肺移植或肺移植筛选指标之一。还有研究[3]提示无肿瘤并发症的患者如果肿瘤标志物尤其是CA19－9升高提示预后不佳。IPF的治疗需要新的思路，如抑制IPF上皮细胞的凋亡及异常增生等新途径。基于以上理论，本实验观察了肺痿冲剂对反映上皮细胞凋亡及异常增生的CA19－9的影响，以探讨肺痿冲剂的可能作用机理。从本实验结果看出，肺痿冲剂能明显降低CA19－9，从而提示了肺痿冲剂可能有抑制IPF上皮细胞的凋亡及异常增生的作用，为IPF的治疗提供了新的思路。

[1]Hubbard R，Venn A，Lewis S，et al.Lung cancer and eryptogenic fibrosing alveolitis.A population·based cohon stucIy[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，161:5－8.

[2]徐凌，边巍，顾杰，等.肿瘤标记物在特发性肺间质纤维化中的临床意义[J].临床肺科杂志，2013，18(10):1866.

[3]柴晶晶，柳涛，蔡柏蔷，等.肿瘤标记物与特发性肺纤维化关系初步探讨[J].中国呼吸与危重症杂志，2011，10(1):38－41.

[4]中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25(7):387－389.

[5]王永炎，晃恩祥.今日中医内科[M].北京:人民卫生出版社，2000:286.

[6]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社，2002.

[7]Bestall JC，Paul EA，Gasod R，et al.Usefulness of the Medical Research Council(MRC)dyspnea scale as a measure of disability with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，1999，54(7):581－ 586.

[8]Ricci A，Mariotta S，Bronzetti E，eta1.Serum CA 15－3 is increased in pulmonary fibrosis『J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis，2009，26(1):54－63.

[9]干丽萍，李时悦，林心情，等.肿瘤标记物与特发性肺纤维化严重程度的相关性分析[J].实用医学杂志，2013，29(20):3333－3335.