多囊卵巢综合征中医证型与糖代谢及IGF－I、IGFBP－1相关性的研究

郑洁莉 徐 莉

(广东省第二中医院治未病中心，广州，510095)

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是一种生育期妇女常见病，以卵泡发育障碍、胰岛素抵抗和雄激素过高为特征，其病因复杂。发病率在生育期妇女高达5%～21%，占无排卵者的60% ～70%[1]。PCOS不仅影响排卵和生育，而且与糖耐量异常、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、高血压病和心脑血管疾病等内科疾病密切相关。50% ～70%的PCOS患者会发生胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)，且超过40%的患者远期伴有糖耐量异常或2型糖尿病。胰岛素生长因子－I(IGF－I)和胰岛素生长因子结合球蛋白－1(IGFBP－1)参与卵巢功能的调节，导致PCOS的病理生理改变。PCOS患者中医证型是否与胰岛素抵抗及IGF－I)、(IGFBP－1)相关，为今后运用中医药对多囊卵巢综合征进行科学辨证治疗提供重要的理论根据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年10月至2013年12月在广东省第二中医院月经病专科诊治的PCOS患者共120例，年龄14～36岁，平均(25.35±3.20)岁。

1.2 诊断标准 参照欧洲人类生殖协会(ESHRE)和美国生殖医学协会(ASRM)2003年在鹿特丹联合发起了PCOS研讨会制定的标准[2]。1)临床症状:月经稀发或闭经，基础体温测定2周期无排卵;2)高雄激素的临床特征:多毛、痤疮等，和(或)生化指标LH/FSH≥2，睾酮T升高或正常;3)B超监测多囊性改变，一个切面直径小于9 mm的小卵泡多于12个。以上3个诊断标准符合任意2项可诊断PCOS。

1.3 中医辨证标准 参考《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[3]《中药新药临床研究指导原则》[4]《中医妇科学》[5]有关内容制定中医辨证标准，制成临床辨证表对符合PCOS诊断标准的患者进行详细的病史采集。采集病史过程中避免诱导性询问，将采集的资料中的临床症状部分按照中医证候分类标准进行分类，并由两位副主任或主任中医师分别对该病例进行辨证，最后确定其中医证型。

1.4 纳入标准 符合诊断标准，年龄在15～39岁之间的育龄期妇女。

1.5 排除标准 先天性肾上腺皮质增殖症，柯兴综合征，卵巢或肾上腺肿瘤，合并垂体和甲状腺等内分泌疾病，心、脑血管，肝、肾和造血系统严重原发性疾病，精神病患者。所有研究对象检查前3个月均未服用激素及其他有关PCOS治疗的药物。

1.6 BMI测定 初诊时由同一观察者记录病史，根据WHO规定方法进行人体测量学参数检查:身高要求赤足并精确到0.5 cm;体质量要求采用电子秤;据此计算体质量指数(BMI)。参照WHO 2000年国际肥胖特别工作组提出的亚太地区标准，BMI≥25 kg/m2为肥胖，1.7 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的评价采用稳态模式评估法，HOMA－I R是评IR较常用的指标HOMAIR=(空腹血糖FPG×空腹胰岛素FINS)/22.5，FPG单位为mmol/L，FINS单位为mIu/L。在抽血前3天正常饮食，抽血前1天晚8时后禁食，采用全自动生化分析仪测定葡萄糖和胰岛素水平。

1.8 采用免疫放射分析技术的双抗体夹心法检测IGF－I、IGFBP－1。

1.9 统计学方法 所有数据应用SPSS 13.0软件进行统计。由于Homa－IR不是正态分布，将其进行对数转换后再进行统计分析。计量资料以(±s)表示，计数资料以例数(百分数)描述，组间比较采用独立样本的t检验，分类变量组间率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 120例PCOS患者中医证候、证型分布 120例PCOS患者中医证候表现有月经稀发、闭经、崩漏、不孕、肥胖、月经量少、多毛皮糙等。临床证候中月经稀发发生率最高，共72例，达60%，月经量少、崩漏、闭经等月经失调的发生率亦较高，而多毛、痤疮等高雄激素血症及肥胖的发生率不高。根据中医证候分类标准，本研究观察的120例病例可以辨证分为3个证型，分别为肾虚、脾虚痰湿、肝郁气滞，各证型的构成比分别为35%，33%，32%，见表1。

表1 120例PCOS患者中医证型分布表

2.2 120例PCOS患者中医证型与人体测量学指标的关系 PCOS患者脾虚痰湿组BMI较肾虚、肝郁气滞组高，P均＜0.05，差异有统计学意义，见表2。

表2 120例PCOS患者中医证型与人体测量学指标的关系(±s)

表2 120例PCOS患者中医证型与人体测量学指标的关系(±s)

注:*脾虚痰湿组与肾虚、肝郁气滞组比较P＜0.05。

证型 例数 体重(kg) 身高(cm) BMI(kg/m2)42 40.56±5.25 1.59±0.03 22.25±2.25脾虚痰湿 40 55.21±7.37* 1.59±0.02 24.21±2.37*肝郁气滞肾虚38 53.68±2.38 1.59±0.02 23.68±2.38

2.3 120例PCOS患者中医证型与糖代谢指标的关系 PCOS患者各证型组间 FPG、IGF－I比较P＞0.05，差异无统计学意义;脾虚痰湿组FINS、Homa－IR，较肾虚、肝郁气滞组高，P均＜0.05，差异具有统计学意义。脾虚痰湿组IGFBP－1较肾虚、肝郁气滞组下降，P均＜0.05，差异具有统计学意义见表3。

表3 120例PCOS患者中医证型与相关因子的关系(±s)

表3 120例PCOS患者中医证型与相关因子的关系(±s)

注:*脾虚痰湿组与肾虚、肝郁气滞组比较P＜0.05。

证型 例数 FPG(mmol/L) FINS(mIu/L) Homa－IRI IGF－I(ng/mL) IGFBP－1(ng/mL)19.56±10.56脾虚痰湿 40 5.02±1.03 7.96±2.46* 0.56±0.26* 42.75±15.17 2.12±9.25*肝郁气滞 38 4.75±0.61 6.76±1.86 0.42±0.19 49.53±16.17肾虚 42 4.66±0.56 6.86±1.96 0.36±0.16 49.12±19.17 20.12±10.23

3 讨论

PCOS是一种遗传异质性、发病多因性、临床表现多样性的内分泌紊乱及代谢异常疾病，其发病率为5% ～21%。IR是PCOS的关键发病机制，PCOS合并中心性肥胖的患者占35% ～60%，肥胖加重了IR，也增加了PCOS的治疗难度。林金芳[5]等研究亦证实，无论肥胖型或非肥胖型PCOS(即便BMI＜25且腰臀比＜0.85)均存在IR。但肥胖型PCOS患者IR发生率(82.76%)，明显高于非肥胖型(20.83%)。胰岛素抵抗是PCOS的一种固有特性，肥胖加重了胰岛素抵抗[6]。研究发现PCOS大鼠模型的血清肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、睾酮(T)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)水平及胰岛素抵抗指数(Homa－IR)均高于对照组，胰岛素敏感指数(ISI)低于对照组。慢性炎性反应可能诱导IR参与PCOS的发生与发展[7]。胰岛素生长因子－I(IGF－I)和胰岛素生长因子结合球蛋白－1(IGFBP－1)是重要的炎性因子，参与卵巢功能的调节，导致PCOS的病理生理改变。胰岛素及结构相似的胰岛素样生长因子(IGFs)，与胰岛素样生长因子结合球蛋白(IGFBPs)、IGFBP蛋白酶共同构成卵巢功能调节系统。胰岛素、IGF－I、和IGF－II通过与受体结合发挥生物学效应，IGFBP通过与胰岛素、IGFI、和 IGF－ II结合调节其血中的游离浓度[8－10]。Insler V[11]等发现肥胖患者基础胰岛素浓度显著高于非肥胖患者，IGFBP－1，SHBG则降低，IGF－I无差异。而非肥胖患者LH和GH则显著高于肥胖患者。肥胖的PCOS患者IGFBP－1水平较非肥胖患者显著低，如果IGFBP－1只与肥胖有关，可推测PCOS研究组较非肥胖正常对照组IGFBP－1是降低的，但研究组较对照组IGFBP－1增高，而IGFBP－1在有否胰岛素抵抗和高雄激素血症的患者中并无差异，在LH增高组和LH正常组间也无差异。分析IGFBP－1除与肥胖相关，可能还与除却胰岛素，雄激素，LH等以外的诸如GH等其他因素有关。而这些因素导致了IGFBP－1的显著增高。

中医学认为“肾主生殖”“经水出诸肾”、肾藏精，肾精化为肾气，肾气分为肾阴肾阳，肾阴肾阳为脏腑阴阳之本，生命之根，主人体生长，发育与生殖。肾虚则生精化气生血功能不足，天癸的产生与分泌失调，冲任失养或不畅，可引起月经失调和不孕。肝藏血，主疏泄，肾藏精，肝肾同源，精血互生，同为月经和胎孕提供物质基础。若肝气郁结，疏泄失常，血为气滞，冲任失调，亦可导致月经失调、不孕。脾为后天之本，主运化，素体脾虚或饮食不节损伤脾阳，脾阳不振，则运化失职，水液失于输布，停留体内，日久凝聚成痰，痰湿壅滞冲任、胞宫，出现月经后期、闭经、不孕，痰涎壅盛，膏脂充溢，则见形体肥胖，痰湿气血互结而为癥积，故卵巢呈多囊性增大。本病的基本病机与肝、肾、脾三脏功能失调及痰湿、血瘀、肝郁等因素密切相关。现代医家本病病机主要是本虚标实，以肝、脾、肾三脏功能失调为本，血瘀、痰湿为标。

多数研究结果表明，PCOS代谢异常与中医证型有一定相关性。熊红萍等[12]研究结果显示PCOS各证型组FINS均高于对照组。其中肾虚组、痰湿组与对照组比较有无统计学意义(P均＜0.01)。肾虚组、痰湿组HOMA—IR显著高于对照组(P均＜0.05)。各证型组间胰岛素抵抗水平比较无统计学意义(P均＞0.05)，并认为PCOS证型与胰岛素抵抗状态有相关性，肾虚为PCOS的基本证候和原发病机，痰湿则是PCOS的基本病理环节。中医学认为“肾主生殖…‘经水出诸肾”，故多数医家认为肾虚是PCOS发病的根本。同时肾主水，脏腑功能失调，肾不能化气行水，反聚为湿，阻遏气机，气滞血瘀，凝血瘀滞胞脉，产生月经失调，经水稀发或闭经等症。肾虚既可生痰又可生瘀，最后形成肾虚为本，痰湿血瘀互结为标，因虚致瘀，虚实夹杂的病理形态[13]。李淑玲等研究[14]认为多囊卵巢综合征证型与性激素变化及胰岛素抵抗状态有相关性，肾阳虚是PCOS的基本证候和原发病机。

本研究结果提示脾虚痰湿证BMI较肾虚、肝郁气滞组高，揭示了脾虚痰湿证患者在体型上以肥胖的特征。而脾虚痰湿组FINS、Homa－IR、较肾虚、肝郁气滞组高，P均＜0.05，差异具有统计学意义，初步认为PCOS脾虚痰湿证与胰岛素抵抗有关。Insler V[11]等发现肥胖患者基础胰岛素浓度显著高于非肥胖患者，IGFBP－1，SHBG则降低，IGF－I无差异。高胰岛素对胰岛素样生长因子结合球蛋白－1(IGFBP－1)和胰岛素样生长因子－1(IGF－1)的影响IGF－1能直接刺激卵泡膜细胞合成雄激素，也能协同LH的促雄激素合成作用。研究证明胰岛素能通过IGF－1受体促进卵巢雄激素的生物合成，而高胰岛素能抑制肝脏合成IGFBP－1，提高IGF－1的生物活性。可见由于多因素的作用和相互联系，IGFBP－1和IGF－I的表现在PCOS患者并不一致[15]。但 IGFBP－I与 PCOS的肥胖及SHBG具有显著的相关性。IGFBP－1降低是否为脾虚痰湿患者的特征还需大样本多中心研究。

[1]Solomon CG.The epideminology of polycystic ovary syndrome.Prevalence and associated disease risk[J].Endocrinol Metab Clin North Am，1999，28:247－263.

[2]The Rotterdam ESHRE/ASRM－ Sponsored PCOS Consensus Work－shop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria andl ong Term health risks related to polycystic ovarysyndrome(PCOS)[J].Human Reproduction，2004，19(1):41－47.

[3]国家中医药管理局颁布.中华人民共和国国家标准——中医临床诊疗术语证候部分/GB/T16751.2.－1997[S].北京:中国标准出版社，1997:317－317.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社，2002:385－389.

[5]李昕，林金芳.肥胖型多囊卵巢综合征患者临床及内分泌代谢特征的研究[J].中华医学杂志，2005，85(46):3266－3271.

[6]杨洁，徐莉，陈敦金，等.多囊卵巢综合征患者临床特征的研究[J].国际医药卫生导报，2007，13(10):4－7.

[7]夏燕，王惠仔，郑健淮.慢性炎症因子在多囊卵巢综合征的作用机制[J].中国实验动物学报，2010，18(5):414－416.

[8]Adashi EY，Resnick CE，D’Ercole AJ.Svoboda ME ＆ Van Wyk JJ Insulin－like growth factors as intraovarian regulators of granulose cell growth and function[J].Endocr Rev，2005，6:400－ 420.

[9]Giordano g，Barreca A，Minuto F.Growth factors in the ovary[J].J Endocrinol Invest，2002，15:689－707.

[10]Erickson GF，Magoffin DA，Cragun JR，et al.The effects of insulin and insulin－like growth factors－I and－ II on estradiol production by granulosa cells of polycystic ovaries[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，70:894－902.

[11]Insler V，Shoham Z，Barash A，et al.Polycystic ovaries in non－ obese and obese patients:possible pathophysiological mechanism based on new interpretation of facts and findings[J].Hum Reprod，2003，8(3):379－384.

[12]熊红萍，李灿东.多囊卵巢综合征痰证病理与胰岛素抵抗、性激素关系的研究[J].现代中西医结合杂志，2009，18(1):13.

[13]付灵梅，马红霞.尤昭玲教授论治多囊卵巢综合征的经验[J].中医药信息，2003，20(1):39－40.

[14]李淑玲，常淑琴，王玖玲，等.多囊卵巢综合征中医证型与血清激素水平、胰岛素抵抗的相关性研究[J].上海中医药杂志，2007，41(7):51.

[15]王增杰，周敏.多囊卵巢综合征的病因研究进展[J].中国计划生育学杂志，2009，23(7):440－442.