联用厄贝沙坦氨氯地平治疗原发性高血压及对肾功能的影响

宋锡欣等

【摘要】 目的 观察联用厄贝沙坦氨氯地平治疗原发性高血压的疗效、不良反应及对肾功能的影响。方法 98例原发性高血压患者随机分为实验组（50例）和对照组（48例）， 实验组每日晨服厄贝沙坦150 mg， 氨氯地平5 mg， 对照组服氨氯地平10 mg， 共12周。观察两组的血压、谷峰比值、尿微量白蛋白（mAlb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）和血清肌酐（Scr）的变化。结果 降压效果、谷峰比值差异无统计学意义（P>0.05）；mAlb、β2-MG：同组与治疗前比较及组间治疗后比较差异均有统计学意义（P<0.05）， 实验组降低明显（P<0.05）；BUN、Scr：治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。结论 厄贝沙坦联合氨氯地平能平稳降压， 逆转异常的血压昼夜节律， 增加疗效， 减少不良反应， 降低mAlb、β2-MG， 对原发性高血压肾损害早期有保护作用。

【关键词】 厄贝沙坦； 氨氯地平； 原发性高血压； 肾功能

【Abstract】 Objective To observe the curative effect and the adverse reactions of irbesartan combined with amlodipine in the treatment of primary hypertension and its influence on renal function. Methods A total of 92 cases of primary hypertension were randomly divided into experimental group （n=50） and control group （n=48）. The experimental group took irbesartan 150 mg and amlodipine 5 mg every morning for 12 weeks， and the control group took amlodipine 10 mg every morning for 12 weeks. The changes of blood pressure， T/P ratio and urinary microalbumin （mAlb）， urinary β2-microglobulin （β2-MG）， blood urea nitrogen （BUN）， and serum creatinine （Scr） were observed. Results There were no significant differnces of blood pressure and T/P ratio （P>0.05）. The differences of mAlb、β2-MG were statistically significant for the same group before and after the treatment and between the two groups after the treatment （P<0.05）， and the decrease of the experimental group was more obvious （P<0.05）. The differences of BUN and Scr were not statistically significant before and after the treatment （P>0.05）. Conclusion Irbesartan combined with amlodipine can steady lower blood pressure， correct abnormal circadian blood pressure， promote the curative effect， reduce the adverse reactions， lower mAlb and β2-MG， and it has protective effect on early hypertensive renal disease.

【Key words】 Irbesartan； Amlodipine； Primary hypertension； Renal function

2010年我国高血压防治指南中指出：降压药物应遵循的基本原则是小剂量开始， 优先选择长效制剂， 联合应用及个体化[1]。本院采用厄贝沙坦联合氨氯地平治疗2级以上高血压患者50例， 不仅降压效果好， 且可降低mAlb、β2-MG， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 98例高血压患者为本院2013年2月～2014年6月住院患者， 其诊断符合中国高血压防治指南2010诊断标准。其中男59例， 女39例， 平均年龄（62.22±11.33）岁， 高血压病史（12.53±3.45）年， 2级高血压55例， 3级高血压43例。随机分为实验组（50例）和对照组（48例）， 两组患者性别、年龄、病程、高血压级别等参数比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性 。排除1级高血压、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎等引起的高血压和有严重心、肝、肺功能不全患者。

1. 2 给药方法 实验组每日晨服厄贝沙坦片（商品名：安博维， Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生产）150 mg， 苯磺酸氨氯地平片（商品名：彼洛平， 广东彼迪药业有限公司生产）5 mg；对照组每日晨服苯磺酸氨氯地平片10 mg， 共12周。观察前停用其他降压药5个半衰期， 观察期间禁服影响血压的药物。

1. 3 观察指标 治疗前及治疗12周后两组的血压、谷峰比值、mAlb、β2-MG、BUN和Scr的变化。endprint

血压的测量定于上午8：00～9：00用标准水银柱血压计测坐位血压， 间隔5 min， 测3次， 求平均值。24 h动态血压的测量用动态血压仪（MIC-12型， 北京世纪今科医疗器械有限公司）监测， 昼、夜测定间隔均为30 min。以服药后2～6 h内平均降压的最大值为峰效应（P）， 24 h最后3 h血压下降的均值为谷效应（T）， 将每个人的T值和P值均数后的比值即为谷峰比值（T/P）。mAlb、β2-MG测定的用放射免疫法。BUN、Scr的测定仪器为日立7600-010型全自动生化分析仪。每天询问记录患者的不良反应。

1. 4 疗效评定标准[2] 显效：舒张压下降≥20 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常；有效：舒张压下降≥10～19 mm Hg或下降<10 mm Hg并降至正常；无效：血压下降未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。

1. 5 统计学方法 采用SPSS16.0软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验， 检验水准α=0.05。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 降压效果 两组治疗12周后降压效果差异无统计学意义（P>0.05）， 见表1。

2. 2 T/P 根据动态血压监测结果计算收缩压与舒张压的T/P， 两组比较差异无统计学意义（P>0.05）， 见表2。

2. 3 mAlb、β2-MG、BUN、Scr变化情况 治疗后mAlb、β2-MG同组与治疗前比较及组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）， 实验组降低明显（P<0.05）；BUN、Scr治疗前后无明显变化（P>0.05）， 见表3。

2. 4 不良反应 ①症状体征：实验组：踝部水肿7例， 眩晕6例， 头痛5例， 面红5例， 尿频2例， 便秘2例。对照组：踝部水肿13例， 眩晕10例， 头痛8例， 面红8例， 尿频4例， 血糖升高2例。均轻微， 不影响治疗， 未发现体位性低血压。②实验室检查：两组肝功能、电解质变化差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

2014年美国成人高血压指南（JNC8）中降压治疗的调整策略是先用1种降压药物治疗， 逐渐增加至最大剂量， 若血压仍不能达标则加用第2种药物（A级推荐）；先用1种药物治疗， 在增加至最大剂量之前加用第2种药物（B级推荐）；起始治疗即采用2种药物联合， 可以是自由处方联合， 也可是单片固定剂量复方制剂（C级推荐）[3]。可见JNC8并没有否定联合用药， 联合时用药时， 其作用应有互补性， 即具有相加的降压作用又可相互抵消不良反应。苯磺酸氨氯地平是具有苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地的消旋体分子结构的降压药物， 其左旋体主要阻断L型钙离子通道以达到舒张血管， 降低血压的效果， 其右旋体主要通过促进内源性NO释放达到保护血管内皮功能的作用， 改善血管舒缩功能失调， 从而增强左旋体的降压效应[4]。以氨氯地平为基础治疗方案能长期平稳控制血压， 改善血压变异性， 可能的原因是苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷， 可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行， 并缓慢地与钙通道受体结合与解离 [5]。肾脏既是血压调节的重要器官， 又是高血压损害的主要靶器官之一， 高血压可引起肾脏损害， 肾脏疾病也可引起高血压， 两者互相影响[6]。 mAlb、β2-MG的检测有利于早期发现肾脏损害。白蛋白（Alb）分子量为60 kD， 正常情况下不能通过肾小球滤过膜， 尿中含量甚微， 肾小球损伤后， 其蛋白滤过屏障-分筛的作用被破坏， 通透性增加， 尿中Alb排泄量相对增高， 检测尿mAlb是诊断肾小球早期损害的敏感指标[7]；β2-MG分子量为11800， 可以从肾小球自由滤过， 99.9%在近端肾小吸收， 并在肾小管上皮革细胞中分解破坏， 正常情况下β2-MG只有微量排出， 当肾小管损害时排出增高， 检测尿β2-MG是诊断近曲小管损害敏感而特异的方法[8， 9]。厄贝沙坦是血管紧张素II型受体阻断剂， 该药可明显降低肾小球囊内压， 扩张出球小动脉， 增加肾血流量， 抑制肾系膜细胞的增殖和基质蛋白的产生， 防止肾间质纤维化， 维持肾小球基膜的完整性， 改善其屏障功能， 降低其通透性， 使尿微量白蛋白减少， 保护肾功能[10]。厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9在肝脏与葡萄糖醛酸结合氧化而代谢， 总清除率和肾清除率分别为157～176和3.0～3.5 ml/min， 代谢产物由胆道和肾脏排泄， 在肾功能损害的患者其药动学参数无明显改变， 特别适用于高血压肾损害患者[11]。

本研究表明：氨氯地平加量和小量氨氯地平联用厄贝沙坦均有良好的降压作用， 均能平稳降压， 逆转异常的血压昼夜节律。两种药联用后者常见的踝部水肿等不良反应可被前者消除， 同时能使mAlb、β2-MG明显下降， 使血压和尿微量白蛋白均达标。在保护靶器官损害特别是肾损害方面， 治疗原发性高血压选用小量氨氯地平联用厄贝沙坦应是有益的选择。

参考文献

[1] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志， 2011， 39（7）：579-616.

[2] 普华. 替米沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压196例临床观察 . 中国实用医刊， 2014， 41（1）：124.

[3] James PA， Oparil S， Carter BL， et al. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee （JNC 8）. JAMA， 2014， 311（5）：507-520.

[4] 皮林， 杨菊， 任文林. 吸烟对氨氯地和平氨氯地平加阿托伐他汀降压疗效的影响及其与血浆一氧化氮的关系. 中国医刊， 2013， 48（8）：46.

[5] 汪宇鹏， 李昭屏， 白琼， 等. 高血压患者清晨血压控制现状和用药分析. 中华心血管病杂志， 2013， 41（7）：589.

[6] 王喆.高血压合并慢性肾脏病的降压治疗. 中国医刊， 2014， 49（6）：9.

[7] 朱鑫， 张晓. 中年H型高血压患者早期肾功能变化 . 中国实用医刊， 2014， 41（1）：121.

[8] 刘红， 岳华， 赵红娟， 等. 尿NAG、mALB、β2-MG、α1-MG检测对早期肾损害的诊断价值 . 西部医学， 2011， 23（2）：240.

[9] 孙炜， 卫江亮， 胡建伟. 血与尿β2-M、α1-M、IgG和尿Alb联检对糖尿病、高血压患者早期肾功能损伤的判断 . 放射免疫学杂志， 2008， 21（6）：561.

[10] 陈新谦， 金有豫， 汤光.新编药物学.第17版.北京：人民卫生出版社， 2011：408.

[11] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知. 2005年版. 北京：人民卫生出版社， 2005：201.

[收稿日期：2014-06-23]endprint

血压的测量定于上午8：00～9：00用标准水银柱血压计测坐位血压， 间隔5 min， 测3次， 求平均值。24 h动态血压的测量用动态血压仪（MIC-12型， 北京世纪今科医疗器械有限公司）监测， 昼、夜测定间隔均为30 min。以服药后2～6 h内平均降压的最大值为峰效应（P）， 24 h最后3 h血压下降的均值为谷效应（T）， 将每个人的T值和P值均数后的比值即为谷峰比值（T/P）。mAlb、β2-MG测定的用放射免疫法。BUN、Scr的测定仪器为日立7600-010型全自动生化分析仪。每天询问记录患者的不良反应。

1. 4 疗效评定标准[2] 显效：舒张压下降≥20 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常；有效：舒张压下降≥10～19 mm Hg或下降<10 mm Hg并降至正常；无效：血压下降未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。

1. 5 统计学方法 采用SPSS16.0软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验， 检验水准α=0.05。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 降压效果 两组治疗12周后降压效果差异无统计学意义（P>0.05）， 见表1。

2. 2 T/P 根据动态血压监测结果计算收缩压与舒张压的T/P， 两组比较差异无统计学意义（P>0.05）， 见表2。

2. 3 mAlb、β2-MG、BUN、Scr变化情况 治疗后mAlb、β2-MG同组与治疗前比较及组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）， 实验组降低明显（P<0.05）；BUN、Scr治疗前后无明显变化（P>0.05）， 见表3。

2. 4 不良反应 ①症状体征：实验组：踝部水肿7例， 眩晕6例， 头痛5例， 面红5例， 尿频2例， 便秘2例。对照组：踝部水肿13例， 眩晕10例， 头痛8例， 面红8例， 尿频4例， 血糖升高2例。均轻微， 不影响治疗， 未发现体位性低血压。②实验室检查：两组肝功能、电解质变化差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

2014年美国成人高血压指南（JNC8）中降压治疗的调整策略是先用1种降压药物治疗， 逐渐增加至最大剂量， 若血压仍不能达标则加用第2种药物（A级推荐）；先用1种药物治疗， 在增加至最大剂量之前加用第2种药物（B级推荐）；起始治疗即采用2种药物联合， 可以是自由处方联合， 也可是单片固定剂量复方制剂（C级推荐）[3]。可见JNC8并没有否定联合用药， 联合时用药时， 其作用应有互补性， 即具有相加的降压作用又可相互抵消不良反应。苯磺酸氨氯地平是具有苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地的消旋体分子结构的降压药物， 其左旋体主要阻断L型钙离子通道以达到舒张血管， 降低血压的效果， 其右旋体主要通过促进内源性NO释放达到保护血管内皮功能的作用， 改善血管舒缩功能失调， 从而增强左旋体的降压效应[4]。以氨氯地平为基础治疗方案能长期平稳控制血压， 改善血压变异性， 可能的原因是苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷， 可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行， 并缓慢地与钙通道受体结合与解离 [5]。肾脏既是血压调节的重要器官， 又是高血压损害的主要靶器官之一， 高血压可引起肾脏损害， 肾脏疾病也可引起高血压， 两者互相影响[6]。 mAlb、β2-MG的检测有利于早期发现肾脏损害。白蛋白（Alb）分子量为60 kD， 正常情况下不能通过肾小球滤过膜， 尿中含量甚微， 肾小球损伤后， 其蛋白滤过屏障-分筛的作用被破坏， 通透性增加， 尿中Alb排泄量相对增高， 检测尿mAlb是诊断肾小球早期损害的敏感指标[7]；β2-MG分子量为11800， 可以从肾小球自由滤过， 99.9%在近端肾小吸收， 并在肾小管上皮革细胞中分解破坏， 正常情况下β2-MG只有微量排出， 当肾小管损害时排出增高， 检测尿β2-MG是诊断近曲小管损害敏感而特异的方法[8， 9]。厄贝沙坦是血管紧张素II型受体阻断剂， 该药可明显降低肾小球囊内压， 扩张出球小动脉， 增加肾血流量， 抑制肾系膜细胞的增殖和基质蛋白的产生， 防止肾间质纤维化， 维持肾小球基膜的完整性， 改善其屏障功能， 降低其通透性， 使尿微量白蛋白减少， 保护肾功能[10]。厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9在肝脏与葡萄糖醛酸结合氧化而代谢， 总清除率和肾清除率分别为157～176和3.0～3.5 ml/min， 代谢产物由胆道和肾脏排泄， 在肾功能损害的患者其药动学参数无明显改变， 特别适用于高血压肾损害患者[11]。

本研究表明：氨氯地平加量和小量氨氯地平联用厄贝沙坦均有良好的降压作用， 均能平稳降压， 逆转异常的血压昼夜节律。两种药联用后者常见的踝部水肿等不良反应可被前者消除， 同时能使mAlb、β2-MG明显下降， 使血压和尿微量白蛋白均达标。在保护靶器官损害特别是肾损害方面， 治疗原发性高血压选用小量氨氯地平联用厄贝沙坦应是有益的选择。

参考文献

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[6] 王喆.高血压合并慢性肾脏病的降压治疗. 中国医刊， 2014， 49（6）：9.

[7] 朱鑫， 张晓. 中年H型高血压患者早期肾功能变化 . 中国实用医刊， 2014， 41（1）：121.

[8] 刘红， 岳华， 赵红娟， 等. 尿NAG、mALB、β2-MG、α1-MG检测对早期肾损害的诊断价值 . 西部医学， 2011， 23（2）：240.

[9] 孙炜， 卫江亮， 胡建伟. 血与尿β2-M、α1-M、IgG和尿Alb联检对糖尿病、高血压患者早期肾功能损伤的判断 . 放射免疫学杂志， 2008， 21（6）：561.

[10] 陈新谦， 金有豫， 汤光.新编药物学.第17版.北京：人民卫生出版社， 2011：408.

[11] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知. 2005年版. 北京：人民卫生出版社， 2005：201.

[收稿日期：2014-06-23]endprint

血压的测量定于上午8：00～9：00用标准水银柱血压计测坐位血压， 间隔5 min， 测3次， 求平均值。24 h动态血压的测量用动态血压仪（MIC-12型， 北京世纪今科医疗器械有限公司）监测， 昼、夜测定间隔均为30 min。以服药后2～6 h内平均降压的最大值为峰效应（P）， 24 h最后3 h血压下降的均值为谷效应（T）， 将每个人的T值和P值均数后的比值即为谷峰比值（T/P）。mAlb、β2-MG测定的用放射免疫法。BUN、Scr的测定仪器为日立7600-010型全自动生化分析仪。每天询问记录患者的不良反应。

1. 4 疗效评定标准[2] 显效：舒张压下降≥20 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常；有效：舒张压下降≥10～19 mm Hg或下降<10 mm Hg并降至正常；无效：血压下降未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。

1. 5 统计学方法 采用SPSS16.0软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验， 检验水准α=0.05。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 降压效果 两组治疗12周后降压效果差异无统计学意义（P>0.05）， 见表1。

2. 2 T/P 根据动态血压监测结果计算收缩压与舒张压的T/P， 两组比较差异无统计学意义（P>0.05）， 见表2。

2. 3 mAlb、β2-MG、BUN、Scr变化情况 治疗后mAlb、β2-MG同组与治疗前比较及组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）， 实验组降低明显（P<0.05）；BUN、Scr治疗前后无明显变化（P>0.05）， 见表3。

2. 4 不良反应 ①症状体征：实验组：踝部水肿7例， 眩晕6例， 头痛5例， 面红5例， 尿频2例， 便秘2例。对照组：踝部水肿13例， 眩晕10例， 头痛8例， 面红8例， 尿频4例， 血糖升高2例。均轻微， 不影响治疗， 未发现体位性低血压。②实验室检查：两组肝功能、电解质变化差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

2014年美国成人高血压指南（JNC8）中降压治疗的调整策略是先用1种降压药物治疗， 逐渐增加至最大剂量， 若血压仍不能达标则加用第2种药物（A级推荐）；先用1种药物治疗， 在增加至最大剂量之前加用第2种药物（B级推荐）；起始治疗即采用2种药物联合， 可以是自由处方联合， 也可是单片固定剂量复方制剂（C级推荐）[3]。可见JNC8并没有否定联合用药， 联合时用药时， 其作用应有互补性， 即具有相加的降压作用又可相互抵消不良反应。苯磺酸氨氯地平是具有苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地的消旋体分子结构的降压药物， 其左旋体主要阻断L型钙离子通道以达到舒张血管， 降低血压的效果， 其右旋体主要通过促进内源性NO释放达到保护血管内皮功能的作用， 改善血管舒缩功能失调， 从而增强左旋体的降压效应[4]。以氨氯地平为基础治疗方案能长期平稳控制血压， 改善血压变异性， 可能的原因是苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷， 可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行， 并缓慢地与钙通道受体结合与解离 [5]。肾脏既是血压调节的重要器官， 又是高血压损害的主要靶器官之一， 高血压可引起肾脏损害， 肾脏疾病也可引起高血压， 两者互相影响[6]。 mAlb、β2-MG的检测有利于早期发现肾脏损害。白蛋白（Alb）分子量为60 kD， 正常情况下不能通过肾小球滤过膜， 尿中含量甚微， 肾小球损伤后， 其蛋白滤过屏障-分筛的作用被破坏， 通透性增加， 尿中Alb排泄量相对增高， 检测尿mAlb是诊断肾小球早期损害的敏感指标[7]；β2-MG分子量为11800， 可以从肾小球自由滤过， 99.9%在近端肾小吸收， 并在肾小管上皮革细胞中分解破坏， 正常情况下β2-MG只有微量排出， 当肾小管损害时排出增高， 检测尿β2-MG是诊断近曲小管损害敏感而特异的方法[8， 9]。厄贝沙坦是血管紧张素II型受体阻断剂， 该药可明显降低肾小球囊内压， 扩张出球小动脉， 增加肾血流量， 抑制肾系膜细胞的增殖和基质蛋白的产生， 防止肾间质纤维化， 维持肾小球基膜的完整性， 改善其屏障功能， 降低其通透性， 使尿微量白蛋白减少， 保护肾功能[10]。厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9在肝脏与葡萄糖醛酸结合氧化而代谢， 总清除率和肾清除率分别为157～176和3.0～3.5 ml/min， 代谢产物由胆道和肾脏排泄， 在肾功能损害的患者其药动学参数无明显改变， 特别适用于高血压肾损害患者[11]。

本研究表明：氨氯地平加量和小量氨氯地平联用厄贝沙坦均有良好的降压作用， 均能平稳降压， 逆转异常的血压昼夜节律。两种药联用后者常见的踝部水肿等不良反应可被前者消除， 同时能使mAlb、β2-MG明显下降， 使血压和尿微量白蛋白均达标。在保护靶器官损害特别是肾损害方面， 治疗原发性高血压选用小量氨氯地平联用厄贝沙坦应是有益的选择。

参考文献

[1] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志， 2011， 39（7）：579-616.

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[6] 王喆.高血压合并慢性肾脏病的降压治疗. 中国医刊， 2014， 49（6）：9.

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[8] 刘红， 岳华， 赵红娟， 等. 尿NAG、mALB、β2-MG、α1-MG检测对早期肾损害的诊断价值 . 西部医学， 2011， 23（2）：240.

[9] 孙炜， 卫江亮， 胡建伟. 血与尿β2-M、α1-M、IgG和尿Alb联检对糖尿病、高血压患者早期肾功能损伤的判断 . 放射免疫学杂志， 2008， 21（6）：561.

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[11] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知. 2005年版. 北京：人民卫生出版社， 2005：201.

[收稿日期：2014-06-23]endprint