伽玛刀联合替莫唑胺治疗非小细胞型肺癌脑转移瘤的疗效

刘 毅

(四川省南充市中心医院神经外科，四川南充，637000)

非小细胞型肺癌占整个肺癌罹患人群的80%左右［1］。研究显示以往的放化疗手段对本型肺癌效果不甚理想，而且临床早期症状不显著，诊断较难，确诊时患者多为中晚期，容易出现病灶的转移。脑转移是肺癌较为常见的转移病灶之一［2］。有研究［3］显示，远处转移的肺癌患者20%～40%出现在脑部。不少研究［4］指出发生脑转移的患者预后很差，自然中位生存期仅1～2个月。虽然一些新型的化疗药物能在一定程度上延长晚期非小细胞型肺癌患者的生存时间［5］，但多数的药物并不能通过血脑屏障，因此单纯的化疗措施并不能显著改善脑转移患者的临床疗效。随着肿瘤治疗策略和重心的不断改变，立体定向放射治疗效果越来越引起学者和研究者的关注，尤其是伽玛刀放射治疗手段具有微创、高度的适型性，还能免除放射损伤的扩大化。全脑放疗联合伽玛刀能起到相辅相成的作用，不仅提高患者的总生存率，还能有较好的局部控制率。替莫唑胺属于新型DNA烷化剂，口服利用率高，而且脑脊液浓度也不低。该药物联合放疗能突破局部血脑屏障的作用，从而提高临床效果。本研究探讨伽玛刀联合替莫唾胺治疗非小细胞型肺癌脑转移瘤的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年3月—2013年12月在本院就诊的非小细胞型肺癌脑转移瘤60例，经过手术前的病理确诊。按照随机数字表法分为3组，每组20例。A组鳞癌10例，腺癌10例;男13例，女7例;年龄45～66岁，平均54.5岁。B组鳞癌8例，腺癌12例;男14例，女6例;年龄44～68岁，平均53.7岁。C组鳞癌11例，腺癌9例;男15例，女5例;年龄44～67岁，平均55.3岁。

1.2 干预方案

A组采用伽玛刀结合替莫唑胺干预。每次选择12～25 Gy边缘剂量进行伽玛刀治疗，同时嘱咐患者务必口服替莫唑胺胶囊，每天150 mg/m2，疗程5 d，干预周期为4周，总的入组时间为6个疗程。B组单纯采用伽马刀干预，每次选择12～25 Gy边缘剂量进行伽玛刀治疗。C组采用伽玛刀结合全脑放疗，每次选择12～25 Gy边缘剂量进行伽玛刀治疗，然后连续采用全脑放疗，总剂量为30 Gy。全脑照射2 Gy/d，5天/周，共3周。

1.3 影像学检查

所有受试者在进行干预后开展定期随访。随访周期为1个月。第一次随访开始于干预治疗后的第1个月开始。采用头项磁共振常规扫描结合增强扫描。同时采用FLARI，即液体衰减反转恢复序列扫描。目的在于测量肿瘤坏死情况以及疾病发展情况。其他常规检查，检测血常规，尤其是其中红细胞和粒细胞、单核细胞情况。

1.4 观察指标

本研究短期治疗效果采用世界卫生组织的实体瘤疗效评价标准［5］。根据磁共振和CT判定。测量所有病灶的综合，分为四个等级，分别是完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。有效率定义为缓解和部分缓解人数占的比例。肿瘤局部控制率定义为缓解、局部缓解以及疾病稳定所占的比例。生存时间指从接受脑部放疗及口服替莫哩胺到死亡或末次随访日期。中位生存期指当累积生存率为0.5时所对应的生存时间。

1.5 统计学分析

采用SPSS13.0进行统计分析，不连续变量采用卡方检验，组间生存率比较采用Kaplan－Meier法，生存率显著性检验采用log－rank法进行，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

A组完全缓解(CR)有11例，部分缓解(PR)有4例，疾病稳定(SD)有3例，疾病进展(PD)有2例，有效率达到75.00%，局部控制率达到90.00%。B组完全缓解(CR)有6例，部分缓解(PR)有4例，疾病稳定(SD)有3例，疾病进展(PD)有7例，有效率达到50.00%，局部控制率达到65.00%。C组完全缓解(CR)有9例，部分缓解(PR)有5例，疾病稳定(SD)有3例，疾病进展(PD)有3例，有效率达到70.00%，局部控制率达到85.00%。3组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 3组临床疗效比较

A组中位生存期为11个月，术后半年达到80.6%，术后1年达到55.4%。B组中位生存期为10个月，术后半年达到80.4%，术后1年达到51.0%。C组中位生存期为11个月，术后半年达到76.0%，术后1年达到56.2%。3组中位生存期及生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。根据生存曲线观察，患者术后2年生存时间在A组有延长趋势，见表2。

表2 3组生存期比较

3 讨论

不论何种治疗方案，针对出现脑转移的IV期肺癌，干预的目的就是为了提高患者的生存质量和生存期。目前积极的手术治疗，或者手术、放化疗结合都能有效提高临床效果。文献研究［6］显示先采用手术去除脑转移病灶，然后再实施全脑的放疗，患者的生存率、局部控制率都要好于放化疗。与单一的放射干预比较，外科切除结合放化疗的效果更为理想。大多数研究者［7］认为放射治疗在一定程度上可以打破血脑屏障。也有学者研究全脑放疗的介入时机问题，可以采用肿瘤标志物作为操作指证。目前，肺癌脑转移类型为单一病灶，而没有第二器官的转移病灶，可以采取外科守护治疗结合全脑放疗［8］。但是多发脑转移，或者是单一病灶无法进行外科干预的患者，一般采取全脑放疗结合化疗的干预措施。本研究中所用替莫吨胺属于最新的烷化剂，其基本药物作用是能经过DNA烷基化促进肿瘤细胞的自我凋亡。与以往的同类型药物比较，其能降低对骨髓细胞的抑制，患者的消化道不良反应也很轻［9］。而且局部放疗后血脑屏障被损坏，让该药物的脑部血药浓度达到峰值，增强放疗效果。另一方面，研究［9－10］显示血管的构成与其内皮生长因子的顺利表达有关。刚出现的肿瘤血管没有正常的功能，而且新血脑屏障不完善，药物可以顺利达到病灶发挥作用［11－12］。因此，伽玛刀放射外科联合替莫吨胺联合治疗效果。从近期疗效分析，本研究结果显示，伽玛刀放射外科联合替莫哩胺能有效控制肿瘤进展，近期疗效能够达到完全缓解(CR)有11例，部分缓解(PR)有4例，疾病稳定(SD)有3例，疾病进展(PD)有2例，有效率达到75.00%，局部控制率达到90.00%。A组的完全缓解率也达到55.5%，而B组的完全缓解率仅为30.0%，C组的完全缓解率仅为45.00%。从远期疗效分析，本研究结果显示，各组的中位生存期没有明显差异，这个结果与以往的较高样本的研究类似。由于本次研究样本量所限，本次结果尚且不能完全说明三种具体治疗方法的远期疗效，不能排除因临床样本量随机性分配干预实验结果，且肺部原发疾病进展或合并使用药物原因亦可导致治疗结果出现误差。需要注意的是，本次研究的随访结果提示单纯伽玛刀干预组8例复发。与试验组比较，其复发率较高。分析具体原因可能与该组病情复查随访不及时(本实验的随访时间设定按实际临床患者复诊需要设置，常规恶性肿瘤建议术后1月复查)，发现脑内病灶复发风险增高及出现非同期脑转移瘤所致。有A级证据支持两者联合干预能显著延长患者的生活实践。有B级证据认为全脑放疗能进一步增长生存时间。而针对多发脑转移瘤患者，证据的等级偏低，仅有部分C级证据支持这个结论。根据生存曲线的形态预测，利用伽玛刀放射外科联合替莫挫胺治疗的患者的术后2年生存期有延长的趋势，但本试验样本量限制，未能分析。另一方面，全面衡量以往的研究文献，以及参展本次的研究结果，可见非小细胞肺癌脑转移瘤并非单一疾病，实质为肿瘤的远处转移，为肺癌的并发症，患者肺部原发病的治疗情况(手术、放疗、全身化疗等)治疗因素各异，临床实验中很难控制上述因素的影响而独立研究颅内肿瘤的控制情况及治疗效果，特别为远期治疗效果及生存时间等，近年来国外的研究评价转移瘤的治疗效果更注重其治疗的近期疗效、副作用及对认知功能的损害等，关注重点转移为IV期肺癌患者的总体生存质量，而并非单一强调生存时间及生存率。

综上所述，伽玛刀放射外科联合替莫哩胺能有效控制肿瘤进展，病灶局部控制情况良好，有效延长患者无瘤进展时间，值得临床推广。

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