老年2型糖尿病合并代谢综合征患者空腹血清抵抗素水平与胰岛素抵抗的关系

白小岗，李 霞，李 伟

(延安大学附属医院，陕西延安，716000)

糖尿病是一种全身性代谢疾病，以慢性高血糖为典型临床表现。糖尿病的危害主要来自于其并发症，特别是由微血管病变成引起的全身多个重要系统、器官的慢性进行性功能障碍，糖尿病的常见慢性并发症有糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)、代谢综合征(MS)、心脑血管疾病等，这些并发症均可对糖尿病患者的身心健康造成严重的危害，也是糖尿病致死和致残的主要原因。糖尿病及其并发症的发生和发展机制十分复杂，相关因素数量众多，但是学术界普遍认为慢性炎症和代谢功能紊乱是其基本发病原因［1］，代谢功能的紊乱在糖尿病患者中十分常见，MS也被公认为可促进糖尿病并发症发生和进展的重要因素，学者们近年来开始尝试从代谢组学的视角寻找早期筛查指标，以评价糖尿病患者的代谢紊乱和胰岛素抵抗(IR)程度，从而评价患者的病情并及时采取干预措施来延缓并发症的进展［2］。抵抗素是一种包含有半胱氨酸分子的分泌性蛋白，主要存在于人体的血液中，是由外周血单核细胞表达并释放的。近年来的研究［3］证实，抵抗素水平的异常能够对胰岛素信号的转导途径和代谢关键酶的转录产生不良影响，从而使人类的脂质和糖类代谢出现紊乱，血清抵抗素与IR、慢性炎症、高血压和动脉粥样硬化等多种疾病都具有密切的关系。IR是糖尿病发病和进展的重要因素之一，也是糖尿病患者并发MS的相关危险因素，很多研究都证实IR本质上是一个慢性的亚临床炎症过程，而抵抗素则被认为是与慢性炎症和IR发病均有相关性的物质。本研究对合并MS的老年2型糖尿病患者空腹血清抵抗素水平与IR的关系进行了研究和分析，现将研究的具体情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年6月—2013年1月本院收治的老年2型糖尿病患者120例，年龄均大于60岁，均符合世界卫生组织(WHO)于1999年制定的糖尿病诊断和分型标准，排除合并有各类感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷等并发症的患者，排除具有肿瘤病史、心脑血管病史、激素和免疫抑制剂应用史、近期手术史的患者，排除患有自身免疫性疾病及肝肾功能严重损害的患者。根据中华医学会糖尿病分会于2004年制定的MS诊断标准，将纳入的患者中合并MS的病例列为MS组，共68例，其中男32例，女36 例，平均年龄为(68.5 ±7.1)岁，平均病程为(9.3±6.8)年;将未合并MS的病例列为非MS组，共52例，其中男25例，女27例，平均年龄为(68.2±6.9)岁，平均病程为(9.9 ±7.5)年。选取同期在本院体检结果正常的健康老年人60例为对照组，年龄均大于60岁，其中男31例，女29例，平均年龄为(66.8±7.8)岁。3组在性别构成和年龄方面无显著差异(P＞0.05)，MS组与非MS组在病程方面无显著差异(P＞0.05)。

1.2 观察指标和检测方法

对3组研究对象的身高、体质量、腰围、臀围、收缩压、舒张压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)进行观察和记录。采集3组研究对象空腹外周静脉血标本，应用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清样本中的抵抗素和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平(试剂盒由美国RB公司生产)，并对3组研究对象的空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(BUA)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平进行检测，并根据上述检测结果计算3组研究对象的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，计算公式为HOMA-IR=FINS(mU/L)× FPG(mmol/L)/22.5［4］。

1.3 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件包建立数据库并进行统计学分析，计量资料以均数±标准差形式表示，应用单因素方差分析和t检验进行比较，在分析之前均进行数据的正态性检验和方差齐性检验，对于非正态数据进行变量变换使之服从正态分布，对于方差不齐的比较应用秩和检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象血清抵抗素、hs-CRP水平与HOMA-IR的比较

经检测，MS组患者血清抵抗素水平显著高于非MS组(P＜0.05)，非MS组显著高于对照组(P＜0.05);MS组患者与非MS患者的HOMA-IR的差异无统计学意义(P＞0.05)，而二者均显著高于对照组(P＜0.05);MS组患者的血清 hs-CRP水平显著高于非 MS组或对照组(P＜0.05)，非MS组与对照组的差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 3组研究对象血清抵抗素、hs-CRP水平与HOMA-IR的比较

2.2 3组研究对象代谢指标的比较

经检测，MS组患者的 BMI、腰围、WHR、收缩压、舒张压、TG水平等代谢指标均显著高于非MS组或对照组(P ＜0.05)，MS组患者的HDL-C水平显著低于非MS组或对照组(P＜0.05)，非MS组与对照组的上述代谢指标的差异均无统计学意义(P＞0.05);MS组患者与非MS组患者的FPG水平的差异无统计学意义(P＞0.05)，2组的FPG水平均显著高于对照组(P＜0.05);MS组的FINS水平显著高于对照组(P＜0.05)，非MS组的FINS水平介于MS组与对照组之间，但与2组之间的差异均无统计学意义(P＞0.05);3组研究对象的其他代谢指标的差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 3组代谢指标的比较

2.3 血清抵抗素与胰岛素抵抗及其他代谢指标的关系

以MS组纳入的68例患者的血清抵抗素水平为因变量，以其HOMA-IR和各项代谢指标为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，HOMA-IR(β =0.468，P ＜0.05)和WHR(β =0.307，P＜0.05)与血清抵抗素水平显著相关(P＜0.05)，见表3。

表3 血清抵抗素与胰岛素抵抗及其他代谢指标的关系

3 讨论

糖尿病在世界各国的各个年龄段人群中均有发病，是在全球性范围内广受关注的公共卫生问题。在中国人群中，糖尿病的发病率和患病率均较高，根据相关调查研究结果，截止到2011年，全球的糖尿病病例已高达3.66亿，而中国的糖尿病病例数量则超过9000万，患病率居首位。随着中国人口老龄化趋势的加剧和居民生活方式的转变，中国人群的糖尿病患病率呈现进一步增加的趋势［5］。MS是一种同时出现多种代谢产物异常的病理性状态，是由腹部肥胖或超重、高血糖症、高血压和高甘油三酯血症、低HDL-C水平等一组复杂症状组成的代谢紊乱症候群。已有很多研究［6－7］证实，MS与人体多种癌症的发生具有相关性，而且会增加高血压和糖尿病患者合并冠心病、脑卒中、痛风、肾功能不全和外周动脉硬化等严重并发症的风险。MS的主要发病危险因素包括遗传因素、饮食不节、情志失调、劳逸过度等方面。根据相关统计数字，中国目前MS的发病率已超过15%，患者的数量已超过2亿，由于MS的发病机制尚不明确且临床表现多样，目前临床上的治疗方案一般只局限于对症治疗［8］，因此临床医生主张从调整体质、平衡膳食、心理平衡、规律生活等多个方面加以预防，并结合不同阶段的临床表现和具体情况制定治疗方案［9］。糖尿病患者如果合并发生MS，其病情会出现显著的恶化，几乎所有MS中的异常代谢指标都是糖尿病发生和发展的高危因素，还有研究结果显示，合并MS的糖尿病患者发生心脑血管疾病的危险也更大。

血清抵抗素水平与糖尿病合并MS的发生具有密切的关系。抵抗素的发现与人类对脂肪组织与糖尿病关系的研究不断深入有关，2001年，学者们在研究新型抗糖尿病药物作用机制时首次发现了一种由脂肪细胞分泌的特异性小分子蛋白，由于这种蛋白能够对胰岛素发挥抵抗作用，因此将其命名为抵抗素［10］。从被发现之初，抵抗素就被证明与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病具有密切的关系，抵抗素调节胰岛素的信号转导途径和代谢酶的转录，参与机体的糖脂代谢过程，诱导肝脏、脂肪及肌肉组织对胰岛素产生抵抗［11］。近年来，随着相关研究的不断深入，抵抗素在炎症反应中的作用也被揭示出来。研究者发现，抵抗素可以对炎症反应发挥促进作用，抵抗素在外周血单核细胞中呈现高水平表达，其水平与多种炎症标志物的水平具有相关性，这也提示了抵抗素可能是一种可参与机体慢性亚临床炎症反应的前炎性细胞因子［12］。因此，抵抗素也动脉硬化等多种炎性相关性慢性疾病的发病和进展过程中扮演着重要的角色［13］。

IR和B细胞功能障碍是2型糖尿病发病的两个最重要原因，IR的作用甚至早于B细胞功能障碍，IR还与糖尿病并发症的发生和进展具有密切的关系，而且高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱等各种与IR相关代谢性疾病的发病率也呈现逐年上升的趋势，所以，针对IR的研究已成为该领域的焦点问题［14－15］。IR的发生与肥胖、应激反应、体内过氧化物损伤、细胞器功能缺陷、微量元素缺乏等多种因素均有相关性［16］，有研究结果显示，信号蛋白和炎症因子的异常表达可能是导致IR发生的重要因素，因此，有很多学者将IR定义为一种低度炎性反应状态。有的学者发现，某些肥胖患者的脂肪组织中的巨噬细胞数量可达到40%，而巨噬细胞则可分泌大量炎症介质，从而使肥胖患者发生IR的风险大幅度提升［17］。因此，血清炎症介质水平可用于评价IR的发病风险和进展程度，CRP是一种半衰期仅为4～6 h的急性时相蛋白，正常人的血清CRP水平极低，当人体发生感染或炎症反应时，血清CRP水平会迅速出现显著上升，而当感染得到控制或炎症反应水平降低时，CRP又会迅速出现显著下降，因此CRP可敏感地反映机体的炎症反应程度。感染、急性排异反应、心血管系统疾病、手术或创伤都会使血清CRP水平升高［18］，而CRP的升高又会对人体的组织器官和血管内皮产生严重的损害［19］。CRP由IL-6诱导产生，而IL-6则是糖尿病发病的独立危险因素，而且较高的CRP和HbA1c水平也已被证实为与糖尿病微血管病变发生和发展相关的因素。CRP水平的上升可加重糖尿病患者的IR症状，提升炎性细胞的表达水平，从而促进胰岛B细胞的凋亡，而患者的脂质代谢异常又可进一步提升血清CRP水平，因此血清CRP水平与肥胖、IR、血脂、血糖、血压等MS相关代谢指标均具有密切的关系［20］。

本研究结果显示，MS组患者血清抵抗素水平显著高于非MS组(P＜0.05)，非MS组显著高于对照组(P＜0.05)，MS组患者与非MS患者的HOMA-IR均显著高于对照组(P＜0.05)，MS组患者的血清hs-CRP水平显著高于非MS组或对照组(P＜0.05)，说明老年2型糖尿病患者普遍存在较高水平的IR，合并MS的患者会同时出现血清抵抗素水平和炎性介质水平的显著升高;MS组患者的 BMI、腰围、WHR、收缩压、舒张压、TG水平等代谢指标均显著高于非MS组或对照组(P＜0.05)，MS组患者的HDL-C水平显著低于非MS组或对照组(P＜0.05)，MS组的FINS水平显著高于对照组(P＜0.05)，说明腹部肥胖、高血压、高TG水平、高FINS水平、低HDL-C水平是合并MS的老年2型糖尿病患者的主要临床表现;针对 MS组患者的多元线性回归分析结果显示，HOMA-IR(β =0.468，P ＜0.05)和 WHR(β =0.307，P ＜0.05)是与血清抵抗素水平具有相关性的相关因素(P＜0.05)，说明合并MS的老年2型糖尿病患者的血清抵抗素水平与患者的IR和腹部肥胖的严重程度具有相关性。

［1］郭宏.糖尿病及其慢性并发症蛋白质组学研究进展［J］.中华中医药杂志，2013，28(1):11.

［2］张健，魏昕，洪战英，等.代谢物组学在糖尿病研究中的现状与进展［J］.药学服务与研究，2013，13(6):401.

［3］张远梅.血清抵抗素研究进展［J］.当代医学，2012，18(17):30.

［4］Bastard J P，Maachi M，Lagathu C，et al.Recent advances in the relationship between obesity，inflammation，and insulin resistance［J］.Eur Cytokine Netw，2006，17(8):4.

［5］贾伟平.糖尿病微血管并发症防治进展及展望［J］.中华肾病研究电子杂志，2012，1(1):26.

［6］杨华，谭先杰，郎景和.代谢综合征与子宫内膜癌相关性研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2012，28(11):871.

［7］李济宾，张晋昕.代谢综合征的研究进展［J］.中国健康教育，2010，26(7):528.

［8］姚东升，刘平，胡义扬，等.中医药治疗代谢综合征研究进展［J］.中华中医药学刊，2013，31(5):1113.

［9］李俊国.代谢综合征的研究进展［J］.中国自然医学杂志，2012，12(1):74.

［10］许鑫武.抵抗素参与胰岛素抵抗、炎症之间的研究进展［J］.医学信息:上旬刊，2011，24(3):1288.

［11］黄华康，杜冠华.抵抗素在胰岛素抵抗中的作用研究进展［J］.生理科学进展，2011，42(2):108.

［12］乔智慧，唐兰芬.抵抗素与炎症相关性疾病研究进展［J］.医学综述，2010，16(11):1632.

［13］王新成，李国庆.抵抗素的研究进展［J］.现代生物医学进展，2010，10(18):3598.

［14］华仙，彭哲，蒋慧莲.胰岛素抵抗研究现状［J］.河南中医，2012，32(5):650.

［15］谢利芳，许志华，郭凯霞.2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展［J］.科学技术与工程，2010，10(15):3664.

［16］窦梅，马爱国.胰岛素抵抗主要原因及机制的研究进展［J］.国外医学:卫生学分册，2009，36(3):174.

［17］刘媛媛，谢晓娜，李广红，等.巨噬细胞与胰岛素抵抗研究进展［J］.实用医学杂志，2011，27(20):3796.

［18］Gendrel D，Bohuon C.Procalcitionin as a marker of bacterial infection［J］.Pediatr Infect Dis J，2009，19(7):679.

［19］Park D W，Yun S C，Lee J Y，et al.C-reactive protein and the risk of stent thrombosis and cardiovascular events after drug-eluting stentimplantation［J］.Circulation，2009，120(7):1987.

［20］Martnez M A，Puig J G，Mora M，et al.Metabolic syndrome:prevalence，associated factors，and C-reactive protein:the MADRIC(MADrid RIesgo Cardiovascular)Study［J］.Metabolism，2008，57(9):1232.