泮托拉唑钠肠溶片薄膜包衣工艺研究

北京英茂药业有限公司（101407）胡崇茂 陈佩英 胡晓晓 高磊

附表1 包衣液处方配比

附表2 泮托拉唑肠溶片累积释放百分率，%

泮托拉唑钠肠溶片是国家食品药品监督管理局国家药品标准（WS1-(X-120)-2003Z），为消化系统用药，规格为40mg(按C16H15F2N3O4S计算)，适用于活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡），反流性食管炎和卓-艾氏综合征。本品主要成份为泮托拉唑钠，为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，其20mg/ml水溶液pH值为9.5～11.0，贮藏时需要在遮光，密封，凉暗处保存[1]。本品由于在胃溶中不稳定，且见光易变色，故根据其特殊性质，选用丙烯酸树脂作为其肠溶薄膜包衣材料，将其制成口服肠溶片，同时确定其薄膜包衣工艺参数，并考察影响丙烯酸树脂包衣质量的因素。

1 仪器与试药

BG-10型高效包衣机（南京天塔机械设备有限公司）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津市富兰斯电子科贸有限公司）；FA1104N电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；962型色差仪（美国爱色丽）；JM-180型胶体磨（郑州玉祥机械设备有限公司）；YD-1片剂硬度测试仪（天津市富兰斯电子科贸有限公司）；CSD-1型脆碎度测试仪（天津市富兰斯电子科贸有限公司）；泮托拉唑钠肠溶片（自制），泮托拉唑钠对照品（00575-201104，中国食品药品检定研究院），丙烯酸树脂Ⅱ（20121201，连云港万泰医药材料有限公司），丙烯酸树脂Ⅲ（20121117，连云港万泰医药材料有限公司），羟丙甲纤维素（130325110，山东赫达股份有限公司），二氧化钛(20130925，宁波一品生物技术有限公司) ,滑石粉( L222N,辽宁艾海滑石有限公司), 乙醇( 吉林省新天龙实业股份有限公司)均为药用级，三醋酸甘油酯(9-16-3-1， 江苏瑞佳化学有限公司)为食用级。

2 方法和结果

2.1 泮托拉唑钠肠溶片包衣工艺研究

2.1.1 包衣材料的选择 选用羟丙甲纤维素作为隔离层包衣材料；丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ共同作为肠溶层包衣材料。丙烯酸树脂Ⅱ由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯（50：50）共聚而得，可溶于乙醇、pH值大于6的微碱性溶液中，不溶于水及pH值小于5的酸性溶液中；丙烯酸树脂Ⅲ由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯（35：65）共聚而得，可溶于pH值7.0以上溶液中，不溶于水[2]。根据胃肠道的pH值特性, 采用对pH敏感的丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ对本品片芯进行包衣, 以达到在肠内释药的目的。

2.2.2 包衣材料和增塑剂比例筛选

根据包衣材料的性质和预试验, 丙烯酸树脂的用量（二者比例为1：1）为片芯重量的8%～10%, 选择三醋酸甘油酯作为增塑剂。对包衣材料和增塑剂的比例进行了比较,包衣处方详见附表1。取丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、滑石粉和二氧化钛混匀；将三醋酸甘油酯溶入10ml乙醇中，加入到上述混合好的物料中，搅拌制成软材，将软材过10目筛摇摆制粒，在55±5℃干燥至水分小于5.0%，粉碎成100目，即得包衣材料干粉，即薄膜包衣预混剂。将该干粉分散于85%乙醇溶液中，制成固含量为8%的包衣液，过胶体磨匀化后再过120目筛。

将符合薄膜包衣要求的片芯投入高效包衣机内，进风温度设置为70～80℃，开启排风和进风，锅转速设置为2～3r/min，点动翻片，对素片进行预热。调节喷枪角度和位置，使喷枪雾柱中心线垂直于片床，喷枪头距流动片床20～30cm。待片床温度达到30～40℃时，启动喷雾开始包衣，控制包衣液流量、加热温度、锅体转速等参数，使片床温度控制在35～45℃。保持喷雾与干燥处于动态平衡状态，直至包衣操作结束，得本品包衣肠溶片，测得包括隔离层在内的实际增重为10.1%（隔离层理论增重为4%，肠溶层理论增重为7%）。

取本品，按该质量标准要求，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法）测定其释放度。其中耐酸检验：释放介质0.1mol/L盐酸溶液900ml，转速100r/min，温度37±0.5℃，时间2h，供试品片均不得有裂缝或崩解现象；接着肠溶检验：释放介质pH值6.8磷酸盐缓冲液900ml，转速100r/min，温度37±0.5℃，时间30min，取样处理，用分光光度法在288nm波长处测定，计算。结果见附表2。结果表明处方1经过0.1mol/L盐酸溶液120min后出现轻微裂缝，处方2和处方3经0.1mol/L盐酸溶液120min后无裂缝或崩解现象，pH值6.8磷酸盐缓冲液中30min释放度分别达到98.3%和92.1%，因此, 拟选择处方2的比例，即三醋酸甘油酯的用量为聚合物用量的1.6%。

2.3 抗黏剂用量筛选 在包衣过程中,喷在药片表面的包衣液会随着溶剂的蒸发而变黏，使得药片在包衣锅内出现黏结不散等现象。在包衣配方中增加抗黏剂可减小包衣液的黏性, 从而使这种情况得到纠正。本配方选用滑石粉作为抗黏剂, 并对滑石粉的用量进行了试验考察。实验结果见附表3。结果表明当滑石粉用量达到聚合物用量的8%时,包衣时即不会出现黏连现象。

2.4 着色剂用量筛选 本品见光易变色，故包深色衣，如铁红色。包衣同时还能起到使药片美观和便于识别的作用。在选用二氧化钛作遮光剂的同时，使用氧化铁红作衣料。结果见附表4。结果表明在红氧化铁用量达到包衣剂总量的5%时，片子表面即看不到白色的底层，而且着色均匀、厚实，能达到良好的遮光和着色效果。

附表3 抗黏剂用量筛选

附表4 着色剂用量筛选

附表5 包衣增重筛选

附表6 三批产品质量检验结果

2.5 包衣增重 称量好各种物料，按要求配制好包衣液，投入药片，启动包衣设备进行包衣操作。 包衣使药片分别增重8%、10%、12%，对包衣后的药片测定释放度,实验结果见附表5。结果表明当包衣增重达到10%时, 药片耐酸力符合要求，释放度最高，故包衣时以增重10%较好。

2.6 包衣工艺条件参数筛选

2.6.1 衣锅转速 实验表明，在喷雾包衣时，锅转速为7r/min较好，此时药片在锅内翻转状态良好而合适。

2.6.2 进风温度、片床温度 本品对热也较敏感，故在包衣过程中温度不能太高。控制进风温度在 70～80℃，保持进风流量适宜，使片床温度维持在35～45℃，既能保证包衣液中分散介质的及时挥发,以便于成膜,又能保证药片中有效成份不会受到高热而发生变化。

2.6.3 喷雾流量 控制喷雾流量为150g/min，雾化压力适宜时，即可喷出细小的雾滴，雾滴在药片表面均匀湿润粘结，形成均匀细腻的薄膜，不产生黏片现象。

2.7 肠溶片包衣工艺验证 通过以上各步骤筛选，确定本品包衣工艺条件如下：将上述包衣预混剂用80%乙醇溶液配成固含量为7%的包衣液，理论增重为10%。进风温度设置为70～80℃，片床温度控制在35～45℃。保持喷雾与干燥处于动态平衡状态，直至包衣操作结束，得本品肠溶衣片。用上述工艺连续生产验证三批。

2.8 验证产品的质量检验 对验证的三批产品按其质量标准进行检验，结果见附表6。结果表明上述生产工艺是切实可行的，重现性好。

3 讨论

3.1 丙烯酸树脂Ⅱ常用85%～95%的乙醇作溶剂，配成5%～8%的溶液作包衣用。包衣片芯要求有一定的硬度并且光洁，药物与溶媒应无明显的溶解作用，否则应采用先包内粉衣层，然后包溶液的方法。丙烯酸树脂Ⅲ主要优点是成膜性好，光泽较前者好，膜致密有韧性，能搞潮，包衣时间短，操作简便，无粉尘，常以85%～95%的乙醇作溶剂，配成5%～8%的溶液作包衣用。在实际工作中，常将二者混合使用[3]。羟丙甲纤维素可溶于水，其在本品中仅作为隔离层隔绝肠溶衣层与片芯直接接触，其增重的多少对本品肠溶效果影响很小。

3.2 滑石粉的细度：实践证明，滑石粉的细度对喷雾操作和衣膜质量有较大影响，而且这种影响常被忽视。滑石粉细度不足时，会加快滑石粉在包衣液中的沉降分层，使包衣液无法正常使用，而且喷雾时会堵塞喷枪。此外，滑石粉细度不足时，还会使衣膜粗糙、易磨损。因此，一般应控制滑石粉的细度在200目以上。

3.3 该产品肠溶片包衣时，由于片芯呈弱碱性，而肠溶衣一般呈酸性，若肠溶层直接与片芯接触，既会使片芯成分变色失效，也会使衣层成分发生变化。故一般要先用羟丙甲纤维素包隔离层，其增重为4%，然后再包肠溶层，该肠溶层的增重一般为片芯重量的6%～7%。