糖尿病肾病患者肱动脉与腘动脉血管内皮舒张功能对比性研究

张月月，徐 岩，李 翔

（青岛大学附属医院，山东 青岛 266003）

外周动脉病 （Peripheral arterial disease，PAD）是糖尿病病人下肢缺血，足溃疡及截肢的主要原因[1]。2 型糖尿病（Type 2 diabetic mellitus，T2DM）患者在糖尿病早期即可出现血管内皮舒张功能障碍[2]，在肾功能损害不同阶段，血管内皮舒张功能障碍进一步加重[3]。已有研究证实，T2DM血管内皮舒张功能障碍下肢重于上肢[4]。但是T2DM出现肾功能损害至糖尿病肾病Ⅴ期需行血液透析治疗时，血管内皮舒张功能障碍是否仍以下肢较重，目前鲜有报道。本文选择以血流介导的扩张值作为研究指标重点，研究糖尿病肾病Ⅴ期透析前患者肱动脉与腘动脉（肱/腘动脉）血管内皮舒张功能，并比较其与单纯糖尿病患者之间的差别，评估血管内皮舒张功能障碍的敏感部位，以指导临床监测糖尿病肾病患者血管内皮舒张功能障碍进展及干预疗效。

1 资料与方法

1.1 受试对象

选取2012年5月—2013年5月于我院内分泌科及肾病科住院治疗的T2DM（DM组）患者20例，女 9 例，男 11 例，年龄 42～61 岁，平均（51.93±9.82）岁； 糖尿病肾病 V期 （Diabetic kidney disease，DKD-V组），经Cockcroft-Gault公式计算、MDRD公式验证内生肌酐清除率 （Endogenous creatinine clearance rate，Ccr）<5 mL/（min·1.73 m2）， 拟行血液透析者20例，女 6例，男 14例，年龄45～62岁，平均（53.90±8.45）岁；正常对照组（Normal control，NC组）：选取我院体检中心健康志愿者20例，女8例，男 12 例，年龄 39～61 岁，平均（50.34±10.41）岁，临床实验室检查均无异常发现，无慢性疾病史。

排除标准：心、脑等血管并发症者，原发性高血压、血管炎、外伤骨折等其他引起四肢血管病变的疾病及因素。

1.2 基础资料

所有受试者原发病诊断明确，血压控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以内，空腹血糖小于6.9 mmol/L、糖化血红蛋白小于7.0%。检查前1天禁高脂饮食、咖啡，并停用血管活性药物。测量受试者的身高、体质量，计算体质量指数（Body mass index，BMI）。安静休息30 min后测量右肱动脉血压，取坐位姿势测量3次求平均值。由我院检验科抽取空腹血检测血糖（FBG）、糖化血红蛋白（Hb A1C）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血钙（Ca）及血磷（P）。

1.3 超声检测方法

采用Esaote Mylabtwice超声诊断仪 （7 MHz线阵探头）及普通台式水银血压计。选择患者右侧上下肢测量。按照Celermajer等[5]建立的方法测量基础状态肱动脉血管内径，并记录收缩期峰值流速，取3个心动周期的平均值记为D1、V1。在基础图像完成后将血压计袖带加压到200 mmHg，并保持5 min，5 min后迅速松开，同时在30～90 s内连续存图，随后选取血管内径最大扩张值3帧测量，并连续测量收缩期峰值流速，取值方法同前，记为D2、V2。计算血管内皮舒张功能 （Flow mediated dilation，FMD）（%）=（（D2-D1）/D1）×100%[6]。

腘动脉FMD检测：待上述程序完成后休息至少15 min，血管完全恢复为基础状态后，取俯卧位，将脚踝部垫起使下肢微屈，血压计袖带缚于右下肢的腘动脉上方，超声探头置于腘窝处以显示腘动脉长轴图像，再按上述方法进行分别记为 d1、v1、d2、v2。B超图像均由我院B超室同一位15年以上工作经验的医生采集。采集图像时，医生不知患者病情及检查结果。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0软件处理，计量资料以±s表示，资料若服从正态分布，方差齐性，用单因素方差分析比较3组受试者FMD及血流速差异有无显著性。若差异有显著性则采用LSD法两两比较。若资料不服从正态分布或方差非齐性，则采用Kruskal-Wallis H两两比较。以P<0.05示差异有显著性。

2 结果

各组受试者基础资料比较见表1，除Ccr、Ca及P外，年龄、性别、BMI及各实验室指标差异无显著性。各组研究对象肱动脉及腘动脉FMD值比较见表2。

表1 各组受试者基础资料比较

表2 各组研究对象肱动脉及腘动脉FMD值结果

3 讨论

血管内皮功能的评估可分为有创性、无创性和微血管技术，本研究选用的FMD检测被认为是评价血管内皮功能的标准方法，因其无创、可靠、简便易行等优势已在临床广泛应用。FMD减退是动脉粥样硬化的早期标志，内皮反应性降低可在动脉造影或超声影像发现斑块前由FMD检测到。评价FMD时，通常将血压计袖带置于肘下，加压至血压计最大压力值并保持5 min，迅速放气后，之前缺氧的前臂血流迅速增加（反应性充血），上臂肱动脉血流继而增加，血流诱导的剪切压力增加致血管舒张[7]。FMD常以加压后动脉内径高于基础值的百分比表示。

糖尿病是动脉硬化的主要危险因素，表现为动脉僵硬度明显增加[8]。在糖尿病前期，由于高血糖的作用，血管壁上的蛋白质氨基酸非酶糖化及糖化终产物，使血管壁的蛋白结构发生变化，血管内皮舒张功能障碍就已经出现[9-10]。糖尿病可导致动脉僵硬度和血管血流阻力增加，并促进血管壁动脉粥样硬化斑块的形成，病变易发生在股浅动脉远端，累及多个节段动脉，更易出现下肢远段的组织坏疽或溃疡，导致PAD[11]，因此本研究选择腘动脉为下肢测量血管。本研究通过对3组受试者分别测量肱/腘动脉基础状态及反应性充血后血管内径及峰值流速，并计算FMD值以评价其血管内皮依赖性舒张功能，比较其FMD的差异，发现腘动脉FMD明显低于肱动脉FMD值，证实腘动脉血管内皮依赖性舒张功能低于肱动脉，进展为动脉粥样硬化的风险大，考虑这与下肢的解剖学和血流动力学特点有关。首先，下肢动脉走形长，动脉分支多，动脉分叉处血流的角度及流向，是层流变为湍流，对管壁冲击力增强，从而损伤血管内膜，影响血管内皮功能。

Celermajer等[5]首先建立以外周动脉超声无创评价内皮功能的方法，利用血管管径及血流量的变化间接检测血管舒缩功能。Enderle等[12]较早将此种检测方法应用于糖尿病患者的临床研究中。本研究通过比较NC组、DM组及DKD-V组受试者的肱/腘动脉FMD，发现DKD-V组患者肱/腘动脉血管内皮舒张功能障碍高于DM组，且DM组高于NC组，考虑随着糖尿病病程延长，及在糖尿病出现肾功能损害的不同阶段，血管内皮舒张功能障碍逐渐加重[3]。糖尿病及糖尿病肾病所并发的钙磷代谢紊乱及其他炎症反应，可加重血管内皮损伤[13]。本研究通过比较3组肱/动脉FMD之差，进一步证实DKD-V期患者肱/动脉FMD差值（%）比DM组增加，提示DKD-V组患者下肢血管内皮舒张功能受损较DM组患者进展速度快，其机制可能是长期高糖环境导致活性氧及糖化终产物等增多，使机体发生过度氧化损伤，导致血管内皮细胞合成释放NO减少及对NO反应性下降，并伴有ET-1、vWF等因子反应性升高，钙磷代谢紊乱及其他炎症反应等，最终加重血管内皮舒张功能障碍[14]，且下肢血管对上述病理生理影响因素易感，下肢血管受损进展速度大于上肢，但具体发病机制尚需进一步研究证实。本课题组前期研究通过比较糖尿病肾病不同血液透析年限患者肱动脉血管内皮舒张功能发现，随透析时间延长血管内皮舒张功能继续恶化[15]，考虑与血液透析过程引起的营养不良及低蛋白血症加重血液透析患者的脂代谢紊乱，促进补体激活造成的微炎症反应等有关[16]。

综上所述，糖尿病肾病患者内皮功能损害程度随病情进展逐渐严重，即使血糖控制良好，仍有更高的心血管事件发生风险，血管内皮功能的受损、弹性的减低早于血管结构、形态改变，是动脉粥样硬化发生中的关键环节。因此临床应用超声技术检测血管内皮舒张功能早期发现亚临床期血管病变以指导预防和控制心血管事件发生。

]

[1]Faglia E,Clerici G,Clerissi J,et al.Long-term prognosis of diabetic patients with critical limb ischemia:a population-based cohort study[J].Diabetes Care,2009,32(5):822-827.

[2]王建华，张江霞，丁桂春，等.超声评价无大血管并发症的2型糖尿病患者血管内皮舒张功能及其影响因素分析[J].中华医学超声杂志：电子版，2012，9（7）：623-626.

[3]吕以培，李舒敏，张素华.不同期糖尿病肾病的内皮功能障碍与胰岛素抵抗[J]. 中国老年学杂志，2007，27（7）：647-650.

[4]魏亚娟，周力.超声对2型糖尿病上下肢动脉内皮功能损伤的对比研究[J]. 中国超声医学杂志，2010，26（2）：155-158.

[5]Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(8828):1111-1115.

[6]Prasad N,Kumar S,Singh A,et al.Carotid intimal thickness and flow mediated dilatation in diabetic and nondiabetic continuous ambulatory peritoneal dialysis patients[J].Peritoneal Dialysis International,2009,29(Suppl 2):96-101.

[7]Stoner L,Sabatier MJ.Use of ultrasound for non-invasive assessment of flow-mediated dilation[J].J Atheroscler Thromb,2012,19(5):407-421.

[8]Upadhyay A,Hwang SJ,Mitchell GF,et al.Arterial stiffness in Mild-to-moderate CKD[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(9):2044-2053.

[9]Futrakul N,Butthep P,Vongthavarawat V,et al.Early detection of endothelial injury and dysfunction in conjunction with correction of hemodynamic maladjustment can effectively restore renal function in type 2 diabetic nephropathy[J].Clin Hemorheol Microcirc,2006,34(3):373-381.

[10]Soro Paavonen A,Zhang WZ,Venardos K,et al.Advanced glycation end-products induce vascular dysunction via resistance to nitric oxide and suppression of endothelial nitric oxide synthase[J].J Hypertens,2010,28(4):780-788.

[11]American DiabetesAssociation.Peripheralarterialdisease in people with diabetes[J].Diabetes Care,2003,26(12):3333-3341.

[12]Enderle MD,Balletshofer BM,Schmulling I,et al.Early detection of atherosclemsis with high resolution ultrasound exemplified by type Ⅱ diabetic patients[J].Ultraschall Med,1998,19(1):16-21.

[13]Shalhoub V,Shatzen E,Henley C,et al.Calcification inhibitors and Wntsignaling proteinsare implicated in bovine artery smooth muscle cell calcification in the presence of phosphate and vitamin D sterols[J].Calcif Tissue Int,2006,79(6):431-442.

[14]Ding H,Triggle CR.Endothelial cell dysfunction and the vascnlar complications associated with type 2 diabetes:assessing the health of the endothelium[J].Vasc Health Risk Manag,2005,1(1):55-71.

[15]李丽娜，徐岩.超声评价糖尿病肾脏疾病患者血管内皮功能[J].中国医学影像技术，2011，27（7）：1422-1425.

[16]晋玮，滕杰，丁小强.血液透析患者血管内皮损伤机制与临床意义的研究进展[J]. 中国血液净化，2010，9（7）：396-400.