电子支气管镜介导冷冻治疗联合放化疗治疗中晚期中央型NSCLC的临床研究*

李真斌 汤晓梅 易向军 孙勇 柯昌林 李瑶 王春福 陈轩

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约80%的肺癌患者确诊时已属中晚期[1]。中晚期中央型肺癌常因大气道堵塞引起咳嗽、咯血，呼吸困难，发热等症状，严重影响患者的生活质量及生存期。中晚期肺癌的治疗是一个极为棘手的问题，以放、化疗为主的综合治疗方案效果并不理想，故而寻找和探索新的治疗手段和综合治疗方案迫在眉睫。笔者在2011年12月-2014年2月使用电子支气管镜冷冻治疗联合放化疗治疗中晚期中央型非小细胞肺癌（NSCLC），取得较好临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院肿瘤科100例住院患者，经电子支气管镜活检病理确诊为非小细胞肺癌（NSCLC），根据国际TNM分期，经详细检查确定临床分期为Ⅲb~IV期，均有临床可测量的病变CT可观察的指标，均未接受过放化疗，KPS评分>60分，预计生存期超过5个月，患者无手术指征或拒绝手术或不能耐受手术。按随机数字表法分为治疗组50例，男31例，女19例，年龄40~68岁；对照组 50 例，男30例，女20例，年龄37~65岁。两组患者的性别、年龄、病理分型、临床分期、KPS评分等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组采用电子支气管镜冷冻治疗联合肺部肿瘤放疗及全身化疗；对照组采用电子支气管镜冷冻治疗联合全身化疗。

1.2.1 支气管镜冷冻治疗 电子支气管镜介导冷冻治疗术前禁饮禁食8 h，术前予利多卡因滴鼻及咽部喷射表面黏膜麻醉，插入电子支气管镜后确定病变部位，清除病灶表面的分泌物和坏死物，插入冷冻探头对病灶实施冷冻，根据腔内病灶大小及官腔堵塞程度设定冷冻点数。每个点反复冻融2~4次，每次2~3分钟，术后观察患者有无咳嗽、咯血，发热等，允许下冷冻治疗后第3天开始全身化疗，21 d为一周期，下一周期化疗前复查支气管镜，必要时再行支气管镜冷冻肿瘤，2周期后复查CT等。

1.2.2 化疗方案 铂类联合长春瑞滨（10 mg/支，江苏豪森药业股份有限公司，批号20121210）或吉西他滨（0.2 g/支，江苏恒瑞药业股份有限公司，批号20121105）。具体方案：吉西他滨1000 mg/m2，d1~8，长春瑞滨25 mg/m2，d1~8，两种化疗药物依据患者耐受及病理情况任选其一并联合顺铂（30 mg/支，北京双鹭药业股份有限公司，批号20121210；20 mg/m2，d1~4）或奈达铂（南京奥赛康药业股份有限公司，批号20121225，80 mg/m2，d2），静脉滴注，化疗期间监测患者的血象、肝肾功及心电图等的变，2个周期后评价疗效，病情进展者改用多西紫杉醇联合铂类化疗。

1.2.3 三维适形放疗 患者仰卧位，热塑体膜固定，螺旋CT模拟定位机扫描定位，平静状态自然呼吸下行螺旋CT增强扫描，层厚5 mm，图像传输入三维适形TPS系统，参考电子支气管镜镜下所见，进行肿瘤靶区（GTV）、临床靶区CTV，计划靶区PTV的勾画；采用医柯达直线加速器6 MVX线为照射源实施治疗，2.0 Gy/次，5次/周，总剂量60~66 Gy，V 20<30%。化疗4周期完成后1周，治疗组患者开始实行放疗。

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效评价 治疗组必须完成4次冷冻及总剂量60~66 GY/30~33次放疗，同时两组患者均须完成4个周期化疗后参加疗效评价。按照WHO评价标准，治疗效果评价：（1）完全缓解（CR）：管腔直径>原直径的2/3，CT检查提示肿瘤病变完全消失，无新病灶出现，临床肿瘤症状、体征消失至少4周，生活质量明显提高或恢复正常。（2）部分缓解（PR）：管腔直径>原直径的1/2，CT检查提示肿瘤病变缩小50%以上，无新病灶出现至少达4周以上，临床症状改善，生活质量明显提高。（3）稳定（SD）：管腔直径<原直径的1/3，CT检查提示肿瘤病变缩小<50%，或增大<25%；无新病灶出现，临床症状和生活质量无明显改善。（4）无效（NR）：管腔直径无增大，CT检查提示肿瘤病变增大25%以上后出现新的病灶，临床症状进一步加重，生活质量下降。有效=CR+PR+SD。

1.3.2 生存质量评定标准 KPS增加≥10分为提高；减少＞10分者降低；增加或减少<10分稳定。

1.3.3 生存期观察 观察患者生存期，分别计算两组的中位生存期及1年生存率。生存期为治疗开始至死亡或随访截止时间，截止时间2014年10月31日。

1.4 统计学处理 应用SPSS 12.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效的比较 治疗组可评价41例，有效30例，有效率73.2%，对照组可评价43例，有效24例，有效率55.8%，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1

表1 两组近期疗效的比较 例

2.2 两组生活质量的比较 两组患者生存质量改善相仿，咳嗽，间断性咯血、呼吸困难症状明显改善，KPS评分均有提高，两组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。

表2 两组生活质量的比较 例

2.3 两组生存期的比较 治疗组中位生存期为15.2个月，对照组10.3个月，1年生存率分别为76.3%和56.3%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）

3 讨论

目前肺癌治疗是以多种治疗手段相结合的综合治疗[2-3]。放射治疗是中晚期中央型肺癌的主要治疗手段之一，三维适形放疗能使照射高剂量分布区与靶区三维形状高度适形[4]。中央型肺癌因肿瘤挤压正常肺组织体积减少，甚至出现叶、段肺不张，即使设计很好的三维适形计划，正常肺组织受照体积亦显著增加，肺放射损伤的概率就大大增加，而且可能出现靶区变化移位，从而严重影响放射治疗的效果[5]。已有很多冷冻治疗中央型肺癌的成功报道[6]。有报道内镜下冷冻治疗管腔内生长的晚期中央型肺癌，能使瘤体迅速缩小，官腔通畅，改善大气道堵塞导致的发热、咳嗽、呼吸困难、咯血等症状，提高患者生存质量，不张的肺叶、段重新复张[7-8]。冷冻治疗可以直接摧毁肿瘤组织，诱导肿瘤细胞凋亡，同时刺激机体的细胞免疫系统，增强细胞免疫，还可以起到了化疗增敏的作用[9-10]。冷冻治疗为姑息治疗，有必要与放疗、化疗联合应用，李丁楠等[11]报道氩氦冷冻联合全身化疗在疗效方面明显优于单纯氩氦治疗和单纯全身化疗。Ikekawa等[12]研究发现冷冻联合化疗治疗肺癌，冷冻治疗和化疗实施的先后顺序及时期也影响瘤细胞对化疗药物的摄取，冷冻后短期内化疗是比较好的组合方式。Vergnon等[13]报道采用冷冻加放疗和单纯放疗治疗非手术肺癌患者，结果表明冷冻加放疗组的有效率达65%，而单纯放疗组则只有35%，提示冷冻联合放疗有效率明显优于单纯放疗。放疗联合化疗是治疗肺癌经典组合方式，颜劲[14]采用放化治疗中晚期肺癌，结果显示化疗联合部放疗，临床效果较单纯化疗或单纯放疗更为显著。同步放化疗疗效优于序贯放化疗[15]。冷冻治疗是肿瘤综合治疗重要策略之一，在治疗中央型肺癌有气独到优势，但与放疗及全身化疗相结合治疗中晚期中央型NSCLC的研究较少。本研究应用电子支气管镜冷冻治疗联合放化疗治疗中晚期中央型NSCLC，结果显示治疗组有效率73.2%，对照组有效率55.8%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者生存质量改善相仿，咳嗽，间断性咯血、呼吸困难症状明显改善，KPS评分均有提高，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；中位生存期治疗组为15.2个月，对照组10.3个月，1年生存率分别为76.3%和56.3%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示电子支气管镜介导冷冻治疗联合放化疗可以有效治疗中晚期非小细胞肺癌，缓解咳嗽、咯血，发热，呼吸困难等症状，提高患者的生活质量及生存率。电子支气管镜冷冻治疗联合放化疗是局部与整体治疗的结合，不但疗效显著而且副反应小，对提高晚期NSCLC患者生活质量和生存率具有重要意义，为这些癌症患者带来新的希望，它有可能为临床提供一种新的思路和方法。但由于观察的样本量小，冷冻治疗，放疗、化疗这3种治疗措施如何组合效果最佳，干预的时机的选择，患者的远期生存率等有待进一步研究与观察。

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