血清HMGB1与炎症细胞因子在AECOPD患者中的变化及其临床意义*

王大江

慢性阻塞性肺疾病（COPD）多临床病理因素作用下形成，其中慢性炎性反应是COPD的重要发病基础。大量研究证实，个体易感性人群在感染、职业粉尘、空气污染、化学物质、吸烟等刺激下导致呼吸道、肺血管和肺实质发生慢性炎性反应，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞激活，分泌炎症介质[1]。短暂局限性炎症介质对机体产生保护功能，但长期弥漫性炎症介质释放严重损伤机体，容易导致机体肺组织受损，促进炎性反应发生[2]。近期研究还表明，高迁移率族蛋白1具有促进炎症细胞因子释放，在炎性反应程度的评估中具有重要的价值[3]。但关于血清HMGB1与炎症细胞因子在AECOPD患者中的变化及其对肺功能的影响研究甚少，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年6月期间本院呼吸内科慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者45例作为AECOPD组和慢性阻塞性肺疾病稳定期患者44例作为SCOPD组，纳入标准：COPD诊断标准、COPD稳定期和COPD急性加重期定义均参考慢性阻塞性肺疾病诊断与治疗规范[4]。排除标准：心功能不全、肝肾衰竭、凝血功能异常、全身感染性疾病（除肺部感染）、严重高血压、糖尿病、恶性肿瘤和精神性疾病患者。同期选取本院健康体检中心40例健康体检者作为对照组。AECOPD组：男34例，女11例，年龄38~72岁，平均（60.98±8.54）岁，轻度15例，中度25例，重度5例，合并呼吸衰竭23例，未合并呼吸衰竭22例，合并多发性肺大泡20例，无肺大泡25例；SCOPD组：男30例，女14例，年龄35~70岁，平均（60.44±8.02）岁；对照组：其中，男29例，女11例，年龄36~71岁，平均（60.51±8.04）岁。两组患者在性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 检测方法 （1）试剂：酶联免疫吸附测定试剂盒均由Mab Tech公司提供；（2）标本采集与检测：全部研究对象均于清晨空腹采集静脉血液标本5 mL，4 ℃，3000 r/min离心15 min，血清分离后置于-70 ℃冰箱中保存，检测前复温至常温，全部标本均采用酶联免疫吸附试验方法检测，严格按照ELISA法说明书操作。

1.3 观察指标 组间比较血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α 和 肺 功 能 指 标（FEV1Pred、FEV1/FVC），采用Pearson相关性分析血清HMGB1、炎症细胞因子与肺功能指标之间的关系。

1.4 统计学处理 本研究数据采用SPSS 18.0统计软件进行分析，多组间的计量资料采用单因素方差分析，进一步组组间比较采用q检验，计量资料采用（x-±s）表示，采用Pearson相关性分析指标间的关系，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者HMGB1、炎症细胞因子的比较 AECOPD组患者血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α均明显高于SCOPD组和对照组，SCOPD组上述指标均明显高于对照组，组间比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 各组患者HMGB1、炎症细胞因子的比较（±s）

表1 各组患者HMGB1、炎症细胞因子的比较（±s）

组别 HMGB1（μg/L） IL-17（ng/L） IL-23（ng/L） TNF-α（ng/L） IFN-γ（ng/L） MIP-1α（pg/mL）AECOPD 组（n=45） 4.96±1.62 65.34±11.37 1234.21±214.24 113.24±16.34 213.54±41.38 67.03±10.34 SCOPD 组（n=44） 3.24±0.62 42.97±8.54 672.16±114.28 78.64±7.25 184.27±31.25 43.21±8.64对照组（n=40） 1.84±0.24 31.54±4.79 453.14±67.41 34.52±6.01 136.24±32.45 23.17±5.14 F值 4.01 5.13 10.23 5.13 4.87 4.62 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.2 各组患者肺功能指标之间的差异 AECOPD组患者FEV1Pred，FEV1/FVC值明显低于SCOPD组和对照组，SCOPD组上述指标明显低于对照组，组间比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 各组患者肺功能指标之间的差异（±s） %

表2 各组患者肺功能指标之间的差异（±s） %

组别 FEV1Pred FEV1/FVC AECOPD 组（n=45） 31.25±5.46 40.39±6.27 SCOPD组（n=44） 59.02±8.06 55.21±7.01对照组（n=40） 86.07±10.39 65.97±816 F值 4.13 5.06 P值 <0.05 <0.05

2.3 肺功能指标与血清HMGB1、炎症细胞因子IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α之间的关系经Pearson相关性分析发现，血清HMGB1和炎症细胞因子水平与肺功能具有显著的负相关，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 肺功能指标与血清HMGB1、血清炎症细胞因子间的相关性分析

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病发病机制尚未完全清楚，但其可能与炎症、感染、免疫平衡失调、氧化/抗氧化平衡失调，蛋白酶/抗蛋白酶平衡失调等多种因素相关。高迁移率族蛋白1是非组蛋白之一，具有多种核外生物学功能，且其具有促进炎症细胞因子分泌功能，在介导肺部炎症发生和发展中具有重要的意义。相关研究显示慢性阻塞性肺疾病患者肺泡灌洗液HMGB1表达明显增高[5]。动物实验均证实COPD大鼠支气管上皮细胞HMGB1表达明显上调，且其呼吸道、肺血管呈慢性炎症的病理改变[6]。刘仁杰研究证实，IL-17、IL-23是呼吸道炎症的生物学标记物之一，其中AECOPD患者血清IL-17、IL-23明显高于健康对照组，且AECOPD患者外周血中性粒细胞比例明显增高[7]。因此，血清IL-17、IL-23与外周血中性粒细胞比例具有明显的线性相关。TNF-α具有趋化中性粒细胞、单核细胞，合成、释放和活化炎症细胞因子的功能，促进炎症反应的发生[8]。干扰素-γ（IFN-γ）是特异性炎症细胞因子和辅助性T细胞分泌的细胞调节性多肽，IFN-γ通过刺激血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞分泌炎症细胞因子、蛋白和介质，共同参与炎症反应过程。研究发现，AECOPD大鼠血清、肺组织IFN-γ含量明显增高[9]。MIP-1α具有诱导机体产生并促进中性粒细胞浸润发生，其与血管内皮活动程度紧密相关，MIP-1α含量与COPD病情程度具有紧密的相关性[10]。因此，血清HMGB1与炎症细胞因子如：IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α对COPD发生和发展具有重要的意义，但关于上述指标与AECOPD患者肺功能异常的关系研究甚少。

本研究结果显示，AECOPD和SCOPD患者血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α均明显高于SCOPD患者和健康体检者，其中AECOPD上述指标的增高程度较为明显，研究揭示了COPD患者普遍存在血清HMGB1和炎症细胞因子水平增高现象，其中随着病情严重程度的改变，上述指标即发生一定程度的改变，病情较为严重的AECOPD患者增高程度更为显著，与相关研究表明结果相一致[11-12]。AECOPD血清HMGB1和炎症细胞因子显著改变主要与呼吸道炎症程度有关，此外，感染是导致AECOPD发病的主要原因之一，感染刺激下促进了炎症细胞因子和高迁移率族蛋白1水平的增高。AECOPD患者FEV1Pred，FEV1/FVC等肺功能指标明显降低，而健康体检者肺功能指标处于正常范围，且明显高于COPD患者，经Pearson相关性分析发现，血清HMGB1和炎症细胞因子水平与肺功能具有显著的负相关。炎症细胞因子和HMGB1共同作用下导致呼吸道、肺部血管的病理改变，其中上述指标水平异常程度越明显，肺组织受损程度越显著，肺功能异常程度越明显。

综上所述，血清HMGB1与炎症细胞因子在AECOPD患者中的显著性增高，其共同作用可能是导致AECOPD肺功能异常的主要原因之一。

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