单硝酸异山梨酯择时给药缓释片的研究

李吟遒

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.23.3

摘 要 传统剂型的硝酸酯类药物作用时间短，易产生耐药性或起效慢，不能在清晨心绞痛高发时起保护作用。单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂型（IR-SR）克服了上述弱点，有其独特的药代动力学特点，可明显改善患者的生活质量。因此，研究单硝酸异山梨酯择时给药缓释片是科学的，符合市场趋势的。制剂中的速释成分和缓释成分更是符合心绞痛发生的昼夜节律，预防心绞痛及其他心血管急性事件更为有效，可使患者的生活质量参数大大改善，尤其是活动能力、心理不适、生活满意指数。

关键词 单硝酸异山梨酯；缓释片；心绞痛；昼夜节律；生活质量

Study on drug sustained release tablets of isosorbide mononitrate

Li Yinqiu

Weifang Community Health Service Center of Pudong New Area，Shanghai 200122

Abstract Effect of time of traditional nitrates dosage forms are short.They are easy to produce drug resistance，or the onset is slow，so they cannot play a protective role in the early morning of the peak time of angina pectoris.Isosorbide mononitrate 30% quick release 70% sustained release dosage forms（IR，SR） overcomes these weaknesses.It has unique pharmacokinetic characteristics，and it can significantly improve the life quality of the patients.Therefore，the research on drug sustained release tablets of isosorbide mononitrate is scientific，and is also in line with the trend of the market.Quick release components and sustained release composition are very much in line with the circadian rhythm of angina occurred.It is more effective in the prevention of angina and other cardiovascular events.Quality of life parameters of the patients is greatly improved，especially the activity ability，psychological discomfort，life satisfaction index.

Key words Isosorbide mononitrate；Sustained release tablets；Angina pectoris；Circadian rhythm；Quality of life

硝酸酯用于治疗心绞痛已有100多年历史了，在这段时间里，此类药物的临床应用主要存在两大问题。第一个问题是药物作用时间短，1970年末长效的缓释硝酸酯及为实现持续释放的经皮系统问世提供了持续的抗心绞痛作用，但药物耐药性的问题限制了其应用。第二个问题是药物作用起效慢，比硝酸甘油慢，因此不能保护心绞痛发作高峰的清晨时间[1]。针对以上两个问题，单硝酸异山梨酯为新一代硝酸酯类抗心绞痛用药，是硝酸异山梨酯（ISDN）体内主要活性代谢产物，其作用与二硝基异山梨酯相同，具有明显的扩张血管作用，与二硝酸异山梨酯相比，该药经过肝脏时无首过作用，生物利用度可达100%。此外，该药在胃内吸收迅速且完全，服药1小时后血药浓度达峰值，半衰期约5小时，作用时间持续8小时。其作用机理是通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回心血量，降低心脏前后负荷，而减少心脏耗氧量；同时它还可以通过促进心肌血流重新分布而改善缺血区血流供应。临床上适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，也用于心肌梗塞的治疗。由于其生物利用度高，半衰期长，个体差异小，毒性比硝酸甘油和硝酸异山梨酯小，能减少冠心病、心绞痛的发作频率，缩短持续时间，而得到广泛的应用。但其普通制剂需每天服药3次，患者易漏服或服药间隔时间掌握不严，从而导致50%以上的患者产生耐受性而影响治疗效果，因此国内外研制了每天只需服用1次的单硝酸异山梨酯缓释片，由于缓释片本身的释药特点，使它在患者体内产生了理想模式的血药浓度，因而避免了耐受性和反跳现象，而且1次/日，1片/次，极大地方便了患者，不但避免了漏服的情况，更重要的是它可充分发挥单硝酸异山梨酯本身的特点，使患者得到更彻底的治疗，以达到理想的疗效[2]。在1985年，单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂型（IR-SR）首先被发现，和以往在临床工作中使用的传统的单硝酸或硝酸异山梨酯（ISMN/ISDN）剂型相比，其具有更加理想的药代动力学特点，如其服用更加简单，并且具有可预测性等。由于其具有这些独特的药代动力学特点，使患者在服药的过程中，由于服药所可能导致的高铁血红蛋白发生的风险更好地被控制。单硝酸异山梨酯与硝酸异山梨酯相比，没有首过代谢效应，所以服用该药物后，它的生物利用度相对较好。在临床使用中，IR-SR的服药方式是1次/日，而以往的药物常常需要在1天中多次服药，这就有可能增加耐药性的发生，并且，由于IR-SR服药十分简便，使得患者的服药依从性大大提高，更加有利于对患者病情的治疗。因此，研究5-单硝酸异山梨酯择时给药缓释片是科学的，符合市场趋势的。制剂中的速释成分和缓释成分更是符合心绞痛发生的昼夜节律，预防心绞痛及其他心血管急性事件更为有效，患者的生活质量参数大大改善，尤其是活动能力、心理不适、生活满意指数。

单硝酸异山梨酯最佳给药方案的选择

常用方案：目前，在国内大多数医疗单位中，使用最多的单硝酸异山梨酯是20 mg的普通片剂，多数医师建议的服药方式是2次/日，1片/次。但是在临床工作中我们发现，这种服药方式容易导致耐药性的发生，使得其治疗效果大大降低。Thadani U等研究发现，使用20 mg和40 mg两种剂量的单硝酸异山梨酯普通片对患者进行治疗，服药方式是1次/12小时，在用药1周后对患者进行调查，发现患者产生部分耐受性。

有学者对药物服用后的药动学进行研究发现，在这种服药方式中，其防治心绞痛的最佳药-时曲线是不对称的。这是因为患者在活动主要是集中的白天的一段时间，在这段时间中，患者服药后体内的药物浓度相对较高，达到有效血药浓度状态；而在夜间的时候，患者一般处于休息的状态，其体内的药物浓度处于低血药浓度状态而不是无药状态，这可以促进血管对药物敏感性的恢复，并且能够在一定程度上避免反跳现象，从而可以起到较为理想的治疗效果。

单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂（IS-IR）的特点

单硝酸异山梨酯择时给药缓释片内的小丸是多层结构，共含有50 mg的单硝酸异山梨酯，和一般的持续释放制剂相比，外层的30%药物成分在进入胃中几分钟内释放，其余70%在整个消化道得到一个缓慢持续的释放[3]。这种设计兼有快速反应和长持续作用两方面的特点，包括外层即刻释放和内层持续释放，体现了完整的药物释放系统。

为了达到起效快并且持续较长时间的效应，单硝酸异山梨酯择时给药缓释片在服用后即刻释放30%的剂量，其余70%有效物质作为维持剂量缓慢释放。位于外层的速释剂量由一个控制膜与内层分开。在速释剂量释放之后，这个控制膜与水接触变为多孔状，只有在这种情况下，内层的药物成分才能释放出来。这样在一个较长的时间里一定的药物剂量按要求释放，保持血浆药物浓度在治疗水平之上达几个小时之久。

有研究对比了几种剂型服药后的药代动力学特征。结果显示，符合快速起效、持久作用标准的最佳剂型是30%速释和70%缓释的混合剂型（单硝酸异山梨醇酯的治疗浓度要求在100 ng/mL以上）。与其他的单硝酸异山梨醇酯剂型不同，这种混合制剂在服药后立即释放其所含硝酸酯总量的30%，产生一个类似传统单硝酸异山梨醇酯制剂的初始释放现象。研究表明，服用该混合制剂50 mg后，血药浓度达到100 ng/mL的平均时间在服药后15～30分钟，从而可对清晨发生的缺血高峰起到有效的保护作用。这种有效浓度在服药后仍可维持9～18小时。这样在清晨1次服药后，不仅能对清晨发生的心肌缺血高峰提供保护，并在较长的日间时段提供有效硝酸酯浓度，且在夜间保持一个低浓度时段，兼顾了硝酸酯的耐药问题[4]。

急性心脏事件发生的昼夜节律及单硝酸异山梨酯择时给药缓释剂型的应对方案

急性心脏事件发生的昼夜节律：Mulcahy等研究了150例确诊冠心病患者的598个缺血事件，发现大部分缺血事件（68%）发生在7：30-19：30时间段。缺血总时间（心绞痛发作次数×持续时间）的昼夜节律与缺血事件相似。Li等对21个稳定性心绞痛的患者在同一天分别在8：00-9：00和15：00-16：00做了2次平板运动试验。结果提示清晨心脏的缺血阈值显著小于下午（P<0.04）。为判断心绞痛发病的昼夜节律是否与睡眠觉醒周期有关，Parker等设计了一个随机、双盲、安慰剂对照的试验，发现在安慰剂治疗过程中缺血事件的频率和心率与睡眠觉醒周期有密切关系，而与觉醒的具体时间无关。

2004年一份来自欧洲的多中心临床研究“治疗中患者昼夜心绞痛节律变化（ESCVA）”通过对6个国家的1 333例心绞痛患者的临床观察，得出以下结论：①与1天中其他时间的平均危险性相比，上午心绞痛发作高峰的相对危险性为2.9（2.6～3.2，95%可信区间）；②根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，醒后1小时为高的发作区间；③50%心绞痛发作于醒后6小时。

急性心脏事件发病昼夜节律的可能机制：在人体中，一些主要的生理现象的高峰都是发生在清晨，如动脉收缩压、血小板聚集活性和血浆肾上腺素水平等，而对于冠心病患者，这些参数昼夜节律的存在和心血管发病高峰之间可能存在密切联系。这些因素的升高，可以通过一系列的生理机制来导致心脏疾病的发生，其作用有的单独引起，而有的是在相当协同的作用下引起的。在清晨时，患者的血压升高同时其心率也会发生一定程度的加快，这不但会增加患者心肌的耗氧量，同时也可能会导致动脉粥样斑块破裂；在清晨时，患者的冠状动脉张力会升高，这种变化会使其冠状动脉狭窄程度进一步增大，从而使其血液供应大大降低；在清晨时，患者的血液黏滞度升高和血小板聚集活性增加等一系列生理反应的发生，会使患者的血液处于一个相对高凝的状态，这会在一定程度上诱发心血管疾病；而在清晨患者起床后，其体内儿茶酚胺的分泌会大大增加，在这个时候会出现一个儿茶酚胺分泌的波动性升高，使冠状动脉发生较强的收缩，可能会引起心血管疾病的发生[5]。

关于单硝酸异山梨酯择时给药缓释剂型的应对对策：通过上述的研究表明，急性心脏事件的发生都存在一定的昼夜节律，在清晨时，其发生率大大增高，而随着时间的推移，其发生率逐渐降低，在夜间的时候达到最低值。所以，根据这种发病节律，在清晨时，我们应该给予患者最大力度的保护，防止意外事故的发生。而对于这种有针对性的防护，并不是我们治疗患者的最终目的，只有在全天的生活中都降低患者心脏事件的发生率，才具有积极的意义，才能使患者真正的受益。但是，通过研究患者心脏事件发生的这种昼夜节律，能够在一定程度上指导我们的临床工作，使我们对其更加的熟悉，有利于今后的防治。有研究表明，30%速释和70%缓释的混合剂型在治疗患者时，其起效速度是快的，并且治疗作用相对持久。患者服药以后，能够将硝酸酯总量的30%立即释放出来，并且达到有效血药浓度以后，其能够维持9～l8小时，作用更加持久。对于我们现在临床工作中常用的传统单硝酸异山梨酯制剂，有1种服用方法符合药代动力学，就是嘱患者在急性冠状动脉事件发生高峰时服用药物[6]。

前景展望

当今，治疗冠心病、急性心衰、急性心肌梗死没有硝酸酯类药物几乎不可想象。在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。国外国内首先研制了每天只需服用1次的单硝酸异山梨酯缓释片，由于缓释片本身的释药特点，它在患者体内产生了理想模式的血浓，因而避免了耐受性和反跳现象，而且1次/日，1片/次，极大地方便了患者，不但避免了漏服的情况，更重要的是它可充分发挥单硝酸异山梨酯本身的特点，使患者得到更彻底的治疗，以达到理想的疗效。

根据国内国外资料分析，国内市场单硝酸异山梨酯的市场需求自1994-2000年为上升趋势，国外市场有德国的药品自由市场及美国家庭用品公司和BM公司同样为上升状态。因此，目前治疗心血管疾病的药物单硝酸异山梨酯在国内国外的市场发展前景较好，对于生产厂家来说是一个较为理想的开发产品。

参考文献

[1] 刘会臣，王健，侯艳宁，等.中国人口服5-单硝酸异山梨酯缓释片的药动学和不良反应探讨[J].中国医院药学杂志，2001，20（7）：416.

[2] 邹立家.药剂学[M].北京：中国医药科技出版社，1996：498-517.

[3] 张俊民，译.片剂包衣的工艺和原理[M].北京：中国医药科技出版社，2001：374-389.

[4] 宗文霞，李昌，林利.单硝酸异山梨酯与硝酸甘油治疗心绞痛疗效对比[J].医药导报，2001，（5）：310.

[5] 孟晓梅.急性心脏事件的昼夜节律及对策[J].中国循环杂志，2003，18（6）：472-473.

[6] 郝玉明，李显海.硝酸酯类药物的合理应用[J].临床内科杂志，1995，12（6）：12213.