利拉鲁肽治疗腹型肥胖2型糖尿病患者的临床观察

陈晓正 钟义春 李珍梅 刘艳丽 何健敏 林慧卿

利拉鲁肽治疗腹型肥胖2型糖尿病患者的临床观察

陈晓正 钟义春 李珍梅 刘艳丽 何健敏 林慧卿

目的 观察腹型肥胖的2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的疗效及其安全性。方法 筛选20例符合入选标准的腹型肥胖2 型糖尿病患者, 在原有降糖药物基础上, 加用利拉鲁肽0.6~1.8 mg皮下注射, 1次/d。治疗随访观察12周, 比较治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹及餐后2 h胰岛素及C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、腰围、血压、血脂的变化情况。观察并记录其不良反应。结果 对采用利拉鲁肽治疗患者前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、体重、BMI、腰围、HOMA-β及HOMA-IR指数相互比较, 其差异有统计学意义( P＜0.05)。观察到有少数患者出现不良反应, 但均能耐受治疗。结论 在原有口服降糖药物基础上加用利拉鲁肽能有效降低血糖, 显著降低患者体重, 并能改善胰岛β细胞功能, 降低血脂、血压, 且发生低血糖的风险低, 是2型糖尿病患者治疗的新选择。

利拉鲁肽；腹型肥胖；2型糖尿病；疗效

肥胖尤其是腹型肥胖可促使高血压、高血糖、脂代谢紊乱的发生, 加速动脉硬化的形成, 导致严重的心血管事件的发生或加重［1］。而肥胖也是2型糖尿病的常见并发症, 研究表明, 80%以上的2型糖尿病患者合并超重和肥胖, 是心脑血管死亡的第一要因素［2］。因此在控制2型糖尿病患者血糖的同时减轻体重, 可减少心血管疾病的发生。但是, 传统的降糖药物, 如磺脲类、格列奈类、胰岛素等, 在降血糖的同时往往导致体重明显增加。目前新型降糖药物中, 人胰高糖素样肽-1 (GLP-1)类似物利拉鲁肽, 不仅能有效控制2型糖尿病患者血糖, 保护胰岛β细胞, 还能显著减轻患者体重,降低血脂、血压, 从而减少2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和心血管病的发生风险。本研究对腹型肥胖的2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的疗效性及安全性加以分析, 现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月~2014年1月在本院糖尿病专科住院或门诊就诊的2型糖尿病患者为研究对象, 所有患者符合下列标准：①均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准；②腹型肥胖：体重指数(BMI)≥25 kg/m2, 男性腰围≥90 cm,女性腰围≥85 cm；③糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.0%；④无嗜酒、吸烟和饮用咖啡, 并排除以下情况：肝肾功能不全、甲状腺功能异常、急性应激状态、胰腺炎、妊娠、癌症等。其中, 男性11例, 女性9例；年龄36~65岁, 平均(47.65±7.13)岁；病程3~18年, 平均(7.62±4.64)年；体重65~92 kg, 平均(78.20±8.92)kg, BMI 26~32 kg/m2, 平均(28.87±2.03)kg/m2；腰围：男95~110 cm, 平均(98.91±6.02)cm, 女88~96 cm, 平均(91.44±7.83)cm。空腹血糖7.3~10.2 mmol/L, 餐后2 h血糖10.7~16.3 mmol/L, HbA1c 7.5%~10.1%。所有患者均为联合用药, 其中100%的患者联合用药中含二甲双胍, 剂量为1000~1500 mg/d；40%(8例)的患者口服药物联合甘精胰岛素(14~36 U/d) 治疗；25%(5例)患者行应用门冬胰岛索30联合二甲双胍治疗, 胰岛素剂量为34~58 U/d。60%(12例)的患者接受降压治疗, 80%的患者接受调脂治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计 由糖尿病专科护士对符合条件的受试者进行饮食、运动教育, 培训指尖血糖检测及利拉鲁肽(丹麦诺和诺德制药公司生产, 商品名：诺和力)注射技术, 起始剂量为0.6 mg/d, 1周后根据患者耐受情况增加至1.2/d或1.8 mg/d, 直至血糖达标。血糖达标值定义为：FBG<7.0 mmol/L, 2 hPBG<10.0 mmol/L。血糖达标后, 保留二甲双胍, 停用或减量其他降糖药物。磺脲类药物每次减少原剂量的1/3~1/2, 胰岛素每次减少2~4 U。研究期间维持原降压、调脂方案、饮食和运动规律不变。

1.2.2 观察指标 所有入选患者于治疗前和治疗12周时抽静脉血检测包括：空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、餐后2 h的血糖、餐后2 h的胰岛素、餐后2 h的C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)等指标。治疗期间, 患者统一应用雅培血糖仪(葡萄糖氧化酶法)进行自我血糖监测, 每天至少测3点血糖：空腹及早餐后2 h、晚9点；每周至少有一天完整的7点血糖监测,即三餐前和三餐后2 h、晚9点血糖；每周门诊随诊, 测量身高、体重、腰围、血压。治疗期间记录不良事件和低血糖事件, 轻度低血糖定义为血糖<3.9 mmol/L, 可自行处理；严重低血糖定义为血糖<2.8 mmol/L, 需要他人帮助进食或静脉注射葡萄糖。

2 结果

表4 利拉鲁肽治疗前后胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗变化情况( x-±s)

2.1 对血糖及降糖方案的影响 利拉鲁肽治疗1周后空腹血糖和餐后血糖开始下降, 12周后均达标。空腹及餐后2 h血糖分别较治疗前下降(2.35±0.62)mmol/L和(4.49±1.51)mmol/L,全天的血糖谱控制良好。HbA1c较治疗前下降(1.57±0.62)% (见表1、表2), 75%的患者HbA1c<7.0%, 其中25%的患者<6.5%。12周后, 8例使用甘精胰岛素患者剂量减量>40%, 1例停用；5例使用门冬胰岛素30患者剂量减少>50%, 1例停用,改口服降糖药；5例患者停用了磺脲类或格列奈类药物。有80%(16例)患者应用利拉鲁肽剂量为1.2 mg, 20%(4例)患者剂量为1.8 mg。

2.2 对体重、BMI、腰围的影响 治疗1周时体重开始下降,前4周下降明显, 12周后, 体重较治疗前下降(5.60±1.64)kg, 最大下降9 kg, 90%的患者体重下降5%以上；BMI下降(2.10±0.69) kg/m2, 腰围下降(4.60±1.61)cm, 最大下降7 cm (见表3)。

2.3 对胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的影响 治疗12周后,患者空腹及餐后胰岛素、C肽均较治疗前明显升高。HOMA-β较治疗前明显升高, HOMA-IR较治疗前明显降低(见表4)。

2.4 对血压、血脂的影响 治疗12周后, 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指标均明显下降, 有6例使用单药降压治疗的患者停用了降压药, 见表5。肽具有降低收缩压及血脂的作用。

表1 利拉鲁肽治疗前后FPG、2 hPG、HbA1c的变化

表1 利拉鲁肽治疗前后FPG、2 hPG、HbA1c的变化

时间FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)治疗前8.32±0.6813.03±1.558.31±0.72治疗后5.97±0.488.46±0.626.75±0.34减少值2.35±0.624.49±1.511.57±0.62 t 17.01313.61711.287 P 0.0000.0000.000

表2 利拉鲁肽治疗前后全天血糖谱的变化, mmol/L)

表2 利拉鲁肽治疗前后全天血糖谱的变化, mmol/L)

血糖治疗前治疗后减少值tP空腹8.28±0.675.97±0.492.31±0.6116.900.000早餐后13.02±1.548.48±0.614.54±1.5313.220.000午餐前8.63±1.356.25±0.672.38±1.586.740.000午餐后12.99±1.818.66±0.794.34±2.149.070.000晚餐前9.19±1.546.12±1.013.07±2.026.810.000晚餐后11.99±2.128.62±0.753.37±2.356.420.000睡前9.72±1.447.77±0.711.95±1.495.830.000

表3 利拉鲁肽治疗前后体重、BMI、腰围的变化( x±s)

表3 利拉鲁肽治疗前后体重、BMI、腰围的变化( x±s)

时间体重(kg)BMI(kg/m2)腰围(cm)治疗前78.20±8.9228.87±2.0395.55±7.71治疗后72.60±8.0126.87±1.6690.95±7.01减少值5.60±1.642.10±0.694.60±1.61 t 15.24113.57915.657 P 0.0000.0000.000

表5 利拉鲁肽治疗前后血压、血脂变化情况

表5 利拉鲁肽治疗前后血压、血脂变化情况

时间SBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)治疗前133.50±17.706.23±0.924.43±1.073.59±0.85治疗后116.00±4.474.93±0.602.45±0.522.72±0.46 t 4.5896.1179.5175.783 P 0.0000.0000.0000.000

利拉鲁肽最常见的不良反应为胃肠道不适, 主要见于用药初期, 多为一过性, 患者多可耐受, 且随着治疗时间的延长会缓解。本研究在治疗1~2周时, 55%的患者均有不同程度的胃肠道不适, 4周后症状完全缓解。另外, 本研究中有1例患者出现轻度低血糖, 考虑为胰岛素减量不及时所致, 而与利拉鲁肽无关。因利拉鲁肽是以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌, 当血糖浓度低于4.5 mmol/L时就不再促进胰岛素的分泌, 无低血糖危害［7］。

综上所述, 利拉鲁肽能有效控制2型糖尿病患者的血糖,减轻体重, 降低血压、血脂, 并能改善胰岛β细胞功能, 并且发生低血糖的风险低, 是2型糖尿病患者治疗的新选择。本研究样本量较少, 观察时间短, 经验有限, 还有待于大型临床研究, 进一步观察利拉鲁肽的长期有效性和安全性。

2.5 低血糖及不良反应 整个治疗过程中, 仅有1例出现轻度低血糖, 无严重低血糖事件发生。胃肠道不适是利拉鲁肽的最常见的不良反应, 主要表现为一过性的恶心、呕吐和腹泻。治疗1~2周时, 有11例患者均有恶心、腹泻等症状, 4周后, 恶心、腹泻症状完全缓解。不良反应均未影响用药。

3 讨论

腹型肥胖的2型糖尿病患者常常存在严重的胰岛素抵抗, 血糖难以控制。传统的降糖药物(如胰岛素促泌剂、胰岛素)往往存在体重增加及低血糖风险等不良反应, 而且多不具有直接改善胰岛β细胞功能的作用［3］。利拉鲁肽是一种新的人工合成的胰高血糖素样肽1( GLP-1) 类似物, 与天然GLP-1有97%的同源性［4］, 它以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌并降低胰高糖素的分泌, 在降低血糖的同事,减少低血糖风险, 且能减轻体重, 改善胰岛细胞［5］。本研究中,所有患者应用二甲双胍联合胰岛素促泌剂或胰岛素治疗, 血糖均未控制达标。加用利拉鲁肽治疗后, 逐渐减少或停用胰岛素促泌剂和胰岛素等药物。治疗12周后, 空腹血糖平均下降2.35 mmol/L, 餐后2 h血糖平均下降4.49 mmol/L, HbA1c平均下降1.57%, (P值均<0.01), 且75%的患者HbA1c<7.0%,降糖效果显著。同时, 患者HOMA-β较治疗前明显升高,而HOMA-IR较治疗前明显降低, 也印证了利拉鲁肽具有改善胰岛β细胞功能及减轻胰岛素抵抗的作用。

腹型肥胖的2型糖尿病患者更易出现大血管病变, 出现严重的心血管事件。研究表明, 利拉鲁肽通过多种途径降低体重, 主要包括抑制中枢神经系统食欲及摄食, 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌从而延缓胃内容物排空［6］。本研究显示, 利拉鲁肽治疗12周后, 患者体重平均下降5.6 kg, 最大达9 kg, 90%的患者体重下降大于5%。腰围平均下降4.6 cm, 最大为7 cm, 明显的改善了腹型肥胖。

另外, 本研究中还观察到, 在维持原降压、调脂方案、饮食和运动规律不变的情况下, 经利拉鲁肽治疗12周后, 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指标均明显下降, 且有6例使用单药降压治疗的患者停用了降压药, 也充分说明利拉鲁

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Clinical observation on liraglutide in the treatment of abdominal obesity patients with type 2 diabetes

CHEN Xiao-zheng, ZHONG Yi-chun, LI Zhen-mei, et al.
Shaoguan Railway Hospital, Shaoguan 512023, China

Objective To observe the efficacy and safety of liraglutide in the treatment of abdominal obesity patient with type 2 diabetics.Methods 20 cases of abdominal obesity patients with type 2 diabetics, based on the original antidiabetic drugs, the addition of lirarupeptide 0.6~1.8 mg subcutaneous injection, 1 time/ d.Treatment were followed up for 12 weeks,compared the fasting blood glucose(FPG),2 h postprandial blood glucose(2 HPG), fasting and 2 h postprandial insulin and C peptide,glycosylated hemoglobin(HbA1c), body mass index(BMI), waist circumference, blood pressure,blood lipid changes.Observe and record the adverse reactions.Results Patients with liraglutide treatment before and after the fasting blood glucose, postprandial 2 hours blood glucose, glycosylated hemoglobin, weight, BMI, waist circumference, HOMA-βand HOMA-IR index were compared, and the differences were statistically significant(P<0.05).Observed a few adverse reactions in patients with, but tolerated treatment.Conclusion Oral hypoglycemic drugs plus the liraglutide can effectively reduce the blood sugar, significantly reduced in patients with body weight, and can improve the function of islet beta cells, reduce blood fat, blood pressure, and low risk of hypoglycemia, is a new treatment option for patients with type 2 diabetes.

Liraglutide; Abdominal obesity; Type 2 diabetes; Efficacy

512023 广东韶关市铁路医院内二科