黄连解毒汤对急性冠脉综合征患者VEGF及hs-CRP、NO的影响*

赵 地赵 添姜红菊郭伟星

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南250001；3.山东省医学科学院，山东 济南 250014）

·研究报告·

黄连解毒汤对急性冠脉综合征患者VEGF及hs-CRP、NO的影响*

赵 地1赵 添1姜红菊2郭伟星3

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南250001；3.山东省医学科学院，山东 济南 250014）

目的 观察黄连解毒汤对急性冠脉综合征 （ACS）患者冠脉介入术 （PCI）术后血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响。方法 选取将80例临床确诊为ACS患者随机分为对照组和黄连解毒汤治疗组，两组各40例。对照组采用西医常规方法治疗，治疗组在此基础上加用黄连解毒汤治疗，两组疗程均为30 d。结果 治疗后两组心绞痛发作频率和持续时间均下降（P＜0.01），组间比较，治疗组改善情况优于对照组（P＜0.01）。治疗后治疗组有效率为77.50%，明显高于对照组的47.50%（P＜ 0.01）；治疗组治疗后血清VEGF、NO和hs-CRP含量与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗后治疗组在躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度优于对照组（P＜0.01）。在疾病认识程度上两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 黄连解毒汤可提高ACS患者PCI术后VEGF、NO水平以及降低hs-CRP水平，促进冠状动脉侧支循环的建立，改善心肌缺氧状态，抑制PCI术后炎性反应。

急性冠脉综合征 黄连解毒汤 血管内皮生长因子 一氧化氮 超敏C反应蛋白

急性冠状动脉综合征（ACS）是一组在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，不稳定斑块受到侵蚀表面破损或血小板黏附聚集，继发血栓形成或冠状动脉痉挛而引起的急性或亚急性冠脉血流完全或不完全中断的病理生理改变所致的综合征。研究表明炎症反应的激活是导致ACS斑块不稳定的主要因素，且炎症细胞浸润的程度与斑块稳定程度密切相关［1］。本研究观察黄连解毒汤对ACS患者PCI术后血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）表达的影响以及心绞痛症状的改善，以评价其临床疗效并探讨其作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 全部病例均来源于2011年1月至2013年1月期间在山东省中西医结合医院心内科住院患者80例，经确诊为急性冠脉综合征，中医辨证为热毒血瘀型患者。诊断标准均符合美国心脏病协会（ACC/AHA）制定的标准。中医诊断及辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》［2］中胸痹及《实用中医内科学》［3］中胸痹心痛的标准制定。具有2项主症或1项及1项以上次证即可诊断。中医热毒血瘀证辨证标准：心胸灼热疼痛，烦躁不安，或发热，面赤、口渴欲饮，口苦，大便干结，小便短黄，舌红，苔黄厚腻，脉弦滑或脉弦滑数。按随机数字表法随机分为两组，各40例。治疗组男性25例，女性15例；年龄52～73岁，平均（62.85±8.56）岁。对照组男性22例，女性18例；年龄55～75岁，平均（65.00±8.56）岁。纳入标准：（1）符合西医诊断为ACS患者并1周内行PCI治疗并成功者；（2）中医辨证为热毒血瘀证型；（3）年龄在40～75岁。排除标准：有陈旧性心肌梗死治疗史、心脏瓣膜病、心房纤颤、主动脉夹层，血液系统疾病、恶性肿瘤等疾病。两组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 两组患者PCI术前均常规给予氯比格雷和阿司匹林，术后采取（阿司匹林、氯比格雷、硝酸酯类、低分子肝素、β受体阻滞剂等）。治疗组在此基础上加用黄连解毒汤：黄连20 g，黄芩20 g，黄柏10 g，栀子10 g。每日1剂，每剂煎2次，每次加水300 mL，早晚分服。两组疗程均为30 d。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后症状、体征变化，分别于治疗前、治疗后28 d观察记录心绞痛发作的频率、持续时间、心电图变化、生存质量、血清VEGF、NO以及hs-CRP的含量变化。用药前及用药28 d后清晨空服抽取静脉血离心，取血清，统一测试。冠脉造影：采用Judkins法多体位投照进行选择性冠脉造影，冠脉病变以血管直径狭窄≥70%行PCI术。生物标志物检测：PCI术前及术后采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别检测VEGF、hs-CRP水平。测定NO采用硝酸还原酶法。

1.4 疗效标准 心绞痛及心电图疗效评定参照《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》［2］。

1.5 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件。计量资料以（s）表示，并对数据采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗后两组心绞痛发作频率及持续时间比较见表1。结果示治疗后两组心绞痛发作频率和持续时间均下降（P＜0.01）；组间比较，治疗组改善情况优于对照组（P＜0.01）。

表1 两组心绞痛发作频率及持续时间比较（s）

表1 两组心绞痛发作频率及持续时间比较（s）

与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.01。下同。

组 别 发作次数（次/周） 持续时间（min/次）治疗组 治疗前 7.88±2.78 5.19±2.36（n＝40） 治疗后 3.77±2.09*△1.78±1.26*△对照组 治疗前 7.85±3.78 5.20±1.36（n＝40） 治疗后 4.24±2.39*2.10±1.56*

2.2 治疗后两组心电图疗效比较 见表2。结果示治疗后治疗组总有效率为77.50%，明显高于对照组的47.50%（P＜0.01）。

表2 两组心电图疗效比较（n）

2.3 两组治疗后心绞痛量表（SAQ）变化比较 见表3。结果示治疗后治疗组在躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度优于对照组（P＜0.01）。在疾病认识程度上两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组心绞痛量表（SAQ）积分比较（s）

表3 两组心绞痛量表（SAQ）积分比较（s）

组 别 躯体活动受限程度心绞痛发作情况心绞痛稳定状态 疾病认识程度 治疗满意程度治疗组治疗前 52.55±13.96（n＝40）治疗后 50.86±12.34*△对照组治疗前 36.55±12.92 67.15±15.34 57.65±11.86 70.55±22.26 61.55±10.60 75.86±11.87*△66.50±14.80△74.50±20.55*△71.60±15.32 62.56±13.58 42.85±17.38 51.45±18.73 58.65±11.88（n＝40）治疗后35.00±13.50 61.15±13.44 43.33±14.80 54.16±17.25 56.85±10.32

2.4 两组治疗后血清VEGF及NO、hs-CRP变化比较见表4。结果示治疗后两组血清VEGF和NO、hs-CRP血清水平均下降（P＜0.01），且治疗组改善情况优于对照组（P＜0.01）。

表4 两组治疗后血清VEGF及NO、hs-CRP变化比较（s）

表4 两组治疗后血清VEGF及NO、hs-CRP变化比较（s）

组 别 VEGF（pg/mL）NO（μmol/L） hs-CRP（mg/mL）治疗组 治疗前 97.64±45.72（n＝40）治疗后128.45±32.38*△对照组 治疗前 99.64±46.58 69.75±12.96 9.76±2.05 85.72±13.37*△3.04±1.12*△67.75±12.86 9.53±2.75（n＝40）治疗后112.34±25.38*72.14±10.98*7.92±2.11*

2.5 不良反应 患者服药期间均未发现不良反应，血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能等检查。均未发现异常改变。

3 讨 论

ACS包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等，是冠心病中的一种特殊类型。冠状动脉粥样硬化（AS）斑块的不稳定、破裂、血栓形成引起冠状动脉急性的不完全或完全阻塞，最终导致血管不完全或完全闭塞。目前，炎症学说越来越受到重视，它针对的是AS事件时斑块如何从稳定的斑块变成不稳定的斑块，引起斑块破裂、出血，继发血栓形成，这些都与炎症密切相关。氧化应激标志物是其中的炎症生物标志物之一，包括有VEGF、NO等，这些因子有着重要的作用。

目前所知的功能最强的促有丝分裂素就是VEGF。通常缺血缺氧是引起心脏血管新生的主要原因，在这些刺激血管新生因素作用下可以诱导VEGF的转录，增强VEGF mRNA的稳定性和VEGF高表达，通过建立侧支循环来满足机体需要［4］。VEGF对冠状动脉粥样硬化具有双重作用，一方面它可以促进血管内皮增殖，改善内皮功能和抑制平滑肌增生，稳定粥样硬化斑块，防止附壁血栓形成，预防动脉成形术后的再狭窄。另一方面它促进炎症细胞的浸润和炎性因子的释放，促进新生血管的形成，从而加速粥样斑块生长。黄连解毒汤能升高血清VEGF的含量，通过VEGF促使内皮细胞迁移、促进血管新生，以建立侧支循环，改善心肌缺氧状态，达到缓解心绞痛的目的。

NO是由血管内皮细胞合成的一种酶催化的生物活性物质，作为心血管的调节因子，能够扩张血管和抑制血小板的黏附聚集，减少血管内皮的渗透性和血管壁张力［5］。ACS患者在粥样硬化部位内皮细胞产生的NO减少，血管平滑肌对交感神经的敏感性增加［6］。当内膜损伤出血或血栓形成时，血小板黏附聚集、释放血栓素（TXA2）等活性物质，引起病变血管收缩，导致冠状动脉痉挛，出现心绞痛症状。ACS患者由于动脉粥样硬化致使内皮细胞受损，NO分泌减少，黄连解毒汤通过升高血清NO的含量，来舒张血管，保护血管内皮，同时上调VEGF的表达，形成侧支循环。说明黄连解毒汤具有良好的抗炎、保护血管内皮的作用。

研究表明，hs-CRP作为目前最可靠的AS炎症标志物，与斑块的进展密切相关，现已被视为ACS发病的独立危险因子，并用于判定其预后［7］。hs-CRP的检测低限为0.10 mg/L，其浓度与患者体内感染性炎症的严重程度相关。Burker等［8］研究显示血清CRP升高是斑块发生破裂的独立危险因素，其机制可能与纤维帽内正在进行的炎症反应有关。与对照组相比，治疗组治疗后hs-CRP明显降低，说明黄连解毒方在降低体内的炎症反应方面确实具有一定的作用。

ACS应归属于中医学的“胸痹”、“真心痛”等病证范畴。《素问·刺热》篇“心热病者，先不乐，数日乃热，热争则卒心痛，烦闷善呕，头痛面赤，无汗”，明确提出热邪与胸痹心痛的关系密切［9］。ACS的炎症反应表现和中医的热毒有相似之处。外感风热之邪，邪热日久，可炼液为痰，血滞为瘀；痰、瘀、热交结难解，损伤血脉。内生毒邪，是由脏腑功能失调，机体的代谢废物蕴积，郁久化热，变生热毒，导致冠心病的发生。许多ACS患者平素具有心烦易怒、口干口苦、自汗盗汗、小便黄赤、大便干结等热毒内蕴的表现。清热类中药有清泄热毒的作用，适用于疮疡肿毒、斑疹丹毒、咽喉肿痛、热毒下痢、急性热病等［10］。由此可以认为清热解毒类中药的作用具有“抗炎”作用。黄连解毒汤源于《唐·外台秘要》，该方由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成。黄连解毒汤以黄连泻心火和中焦之火；黄芩清泄肺热、泻上焦之火；黄柏泻下焦之火，栀子通泻三焦之火，导热下行。主治一切三焦火毒热盛证。应用黄连解毒汤后，患者血中hs-CRP、TNF-α、IL-2、IL-6等炎性因子明显降低，证明湿热和炎症之间存在密切的联系，黄连、黄芩等可有效地治疗因炎症反应而引起的各种疾病［11］。实验研究表明：黄连解毒汤能调节脂质代谢、降压、减少炎性反应、保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块、增强心肌对缺血缺氧的耐受性等多方面作用［12］。

黄连解毒汤明显减少患者心绞痛频率及时间，提高生活质量，调节血清VEGF的含量，促进血管新生，保护血管内皮。通过降低hs-CRP、提高NO水平，从而达到舒张血管，解除冠状动脉痉挛的作用。其作用机制可能与黄连解毒汤抑制炎症反应，改善血液流动性的功能有关，为黄连解毒汤治疗ACS提供了理论上的可能性。

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Effect of Huanglianjiedu Decoction on Serum VEGF，NO and hs-CRP in Acute Coronary Syndrome Patients

ZHAO Di1，ZHAO Tian1，JIANG Hongju2，et al. 1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250014，China；2 The Second Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250001，China

Objective：To investigate the effect of Huanglianjiedu Decoction on serum vascular endothelial growth factor（VEGF），nitric oxide（NO）and C-reactive protein（hs-CRP）in acute coronary syndrome patients after PCI.Methods：80 cases of ACS were randomized into two groups includin 40 cases in treatment group and 40 in control group.Besides that the routine therapies were used in 2 groups，the treatment group was added the Huanglianjiedu Decoction.The treatment periods in 2 groups were lasted for 30 days.Results：After treatment，the frequency and the duration of the angina attack in 2 groups were improved significantly（P＜0.01）.The improvement in the treatment group was superior to that in the control group（P＜0.05）.The total effective rate of the treatment group was higher obviously than that of the control group（P＜0.01）.There were statistical differences after treatment between 2 groups in the VEGF，NO and hs-CRP（P＜0.01）.The effects of treatment group were better than those of control group in the physical activities limitation，the angina stability degree，the angina attack and the treatment satisfactory degree（P＜0.05）.However，there was no remarkable difference between 2 groups in the recognition for the acute coronary syndrome（P＞0.05）.Conclusion：Huanglianjiedu Decoction could elevate serum VEGF，NO and reduce hs-CRP levels after PCI of ACS sufferers.It can improve the oxygen supply in coronary heart disease and inhibit post-operative inflammation diseases.

Acute coronary syndrome；Huanglianjiedu Decoction；VEGF；NO；hs-CRP

R541.4

A

1004-745X（2014）11-1990-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.010

2014-07-21）

山东省自然科学基金资助项目（ZR2011HM071）