原发性乳腺淋巴瘤25例临床分析

蒋凤莲　施为建　鞠文东等

[摘要] 目的 分析原发性乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）的临床特点及预后，以提高对本病的认识。方法收集并回顾性分析中山市博爱医院2001年1月～2012年12月收治的原发性乳腺淋巴瘤临床资料和治疗情况。结果 病理均是B 细胞性来源（25/25），弥漫大B 细胞型占61.5%（16/25）。本组患者总的5年生存率分别为44%，含有手术治疗模式较无手术治疗模式的5年生存时间、5年局部控制率、5年无远处转移率无显著差异（P>0.05）；含有放疗模式治疗较无放疗治疗模式的5年生存时间、5年无远处转移率无显著差异（P>0.05），但是5年局部控制率比较，差异有统计学意义（P<0.05）；含有化疗治疗模式较无化疗治疗模式的5年生存时间、5年局部控制率无显著差异（P>0.05），但5年无远处转移率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 肿瘤分期及病理类型与PBL预后相关，局部放疗有助于提高局部控制率，化疗有助于提高远处转移控制率，手术联合放、化疗是较合理的治疗方案。

[关键词] 原发性乳腺淋巴瘤；临床特点；预后

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）23-0141-04

[Abstract] Objective To improve the recognition and management of primary breast lymphoma（PBL） by discussing the clinical pathological characteristics and the prognosis of PBL. Methods The clinical and treatment records of PBL patients admitted in Boai hospital of zhongshan from January 2001 to December 2012 were analyzed. Results All cases were B-cell origin（25/25）， 61.5 %（16/25）were diffuse large B-cell lymphoma origin， The 5-year overall survival was 44%. There were no significant difference in the 5-year overall survival rates， 5-year local control rates and 5-year distant control rates in patient treatment with any surgery compared with no-Surgery（P>0.05）.There were no significant difference in the 5-year overall survival rates and 5-year distant control rates in patient treatment with any RT compared with no-RT（P>0.05），but the 5-year local control rates was significantly different（P<0.05）；There were no significant difference in the 5-year overall survival rates and 5-year local control rates in patient treatment with any chemotherapy compared with no-chemotherapy（P>0.05）. but the 5-year distant control rates was significant different（P<0.05）. Conclusion The prognosis of PBL is related with the clinical stage and pathological type. Radiotherapy and chemotherapy respectively promote the local control and distant control. The optimal treatment is surgery combined with chemotherapy and/or radiotherapy.

[Key words] Primary breast lymphoma；Clinical features；Prognosis

结外淋巴瘤约占非何杰金淋巴瘤的1/4，原发乳腺淋巴瘤约占乳腺恶性肿瘤的0.004%～1%，非何杰金淋巴瘤不超过1%[1]。许多研究表明，原发乳腺淋巴瘤与乳腺癌临床表现及影像学表现相似，无痛性肿块、淋巴结侵犯，但是两者的治疗是截然不同的。本文旨在回顾性分析我院2001年1月～2012年12月收治的原发性乳腺淋巴瘤临床特点、治疗结果及预后因素，为今后的诊断与治疗提供参考。

1资料与方法

1.1 临床资料

收集我院2001年1月～2012年12月初治的PBL患者25例，所有患者均有详细临床资料，确诊须依靠病理，所有患者均为女性，年龄24～86岁，中位年龄42岁， 1例双侧乳腺淋巴瘤，病变局限乳腺，16例病变为右侧乳腺，8例病变为左侧乳腺，6例有局域淋巴结肿大，其中4例腋窝淋巴结肿大，2例锁骨上淋巴结肿大，无病人妊娠或是哺乳，肿块大小1.5 ～20 cm，中位大小4 cm。所有病例均由本院信息科进行电话随访，按反馈情况记录生存情况及死亡原因。原发性乳腺淋巴瘤需与非原发性相区别，根据Wiseman and Liao[2]常规引用诊断标准：乳腺肿块经病理学+细胞学证实为恶性淋巴瘤（以往无其他部位淋巴瘤史，乳腺是首发部位，同时或随后可以有同侧腋窝淋巴结累及， 但当累及的淋巴结大而乳腺肿块小或肿块位于腋尾，则考虑淋巴结起源的恶性淋巴瘤，同时不存在广泛播散的淋巴组织增生性疾病）。所有病理标本来源于针细或是肿块活检、乳腺肿块切除或是全乳切除。本病须行胸片检查、腹部B超检查、乳腺钼靶、CT（或是PET/CT）、外周血象、生化、LDH、骨髓检查以排除其他部位淋巴瘤继发浸润乳腺的可能，按Ann Arbor临床分期标准，Ⅰ期14例，Ⅱ期6例，Ⅲ期3例，Ⅳ期2例。其中骨髓侵犯2例。endprint

1.2 治疗

初始治疗时8例术中冰冻提示恶性肿瘤，接受了乳腺癌改良根治术。1例行双乳切除，术后病理确诊淋巴瘤。4例术中冰冻切片提示淋巴瘤，2例行单纯病灶切除，2例行病灶及腋窝淋巴结清扫。12例在肿块活检或穿刺活检诊断淋巴瘤后未进行根治手术或肿块切除手术。3例诊断明确后因经济原因未进一步治疗，22例诊断明确后接受进一步治疗。3例单纯放疗，9例行放疗+化疗，10例单纯化疗。9例接受CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）方案化疗，其中7例接受R+CHOP（利妥苷单抗+环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）方案化疗，1例接受不含蒽环类CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松）方案化疗，1例伯基特淋巴瘤接受CODOX-M（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、大剂量甲氨喋呤）方案化疗，1例套细胞淋巴瘤接受HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）化疗，所有患者均接受3～6周期化疗。2例接受预防性鞘注化疗，6例单纯胸前区放疗，2例胸前区放疗+腋窝放疗，4例胸前区放疗+腋窝放疗+锁骨上淋巴结引流区放疗，剂量为38～50 Gy，没有患者进行预防性颅脑放疗。

1.3 疗效评价

按照淋巴瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）定义所有的病灶证据均消失；部分缓解（PR）定义淋巴结缩小，没有新病灶；稳定（SD）定义达不到CR/PR或PD的标准；疾病复发或疾病进展（PD）定义任何新增加的病灶或者原病灶直径增大≥50%。维持时间不少于28 d。总生存时间指首次确诊至死亡或者末次随访时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件包，以Kaplan-Meier法进行生存分析。病例特征比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理诊断

全部病理类型按照WHO 2001淋巴瘤分类系统划分，25例患者的病理组织切片全部经过HE染色进行组织形态学诊断，所有病例经免疫组化诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）。全B细胞标记CD20 和CD79 a阳性，均是B细胞来源，2例表达 bcl-2，1例表达bcl-6。全T细胞标记（CD45RO）阴性，Ki-67增殖指数50%～95%。白细胞共同抗原LCA均阳性表达；上皮膜抗原EMA均阴性表达。低度恶性淋巴瘤6例，其中1～2级滤泡性淋巴瘤2例，3例黏膜相关性淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤1例；中-高度恶性淋巴瘤19例，其中套淋巴瘤1例，伯基特淋巴瘤1例，3级滤泡性淋巴瘤1例，弥漫大B淋巴瘤16例。

2.2 治疗效果及生存时间

19例接受化疗患者首次治疗后17例达到完全缓解，CR率89.5%（17/19），1例PR，1例PD。25例患者1年生存率92.7%（23/25），2年生存率76%（19/25），5年生存率44%（11/25），5年局部控制率36%（9/25），5年无远处转移率40%（10/25）。随访时间0.6～11年，中位随访时间42个月，中位生存时间48个月，无病生存期0.3～8年。含有手术模式治疗较无手术治疗模式的5年生存率、5年局部控制率、5年无远处转移率无显著差异（P>0.05）；含有放疗模式治疗较无放疗治疗模式的5年生存率、5年无远处转移率无差异显著（P>0.05）， 但是5年局部控制率差异显著（P<0.05）；含有化疗模式治疗较无化疗治疗模式的5年生存率、5年局部控制率无显著差异（P>0.05）， 但5年无远处转移率差异有统计学意义（P<0.05）（表1、2）。13例接受手术治疗患者中4例在2年后出现复发转移，12例未行手术治疗患者中3例在2年后出现复发转移，两组比较，差异无统计学意义（P=0.748）。5年11例存活，14例死亡，其中因脑浸润死亡的6例；骨髓浸润死亡4例；腹腔淋巴结浸润死亡3例；纵隔淋巴结浸润死亡1例；6例脑浸润死亡患者5例是弥漫大B淋巴瘤，1例伯吉特淋巴瘤，均是中-高度恶性淋巴瘤。

2.3 预后因素

本研究对患者的年龄、病理类型、肿块大小、分期、手术方式、化疗以及放疗等因素进行了单因素分析，结果显示低度恶性淋巴瘤总的5年生存率83.3%（5/6），中-高度恶性的淋巴瘤5年生存率是31.6%（6/19），两者比较有统计学意义（P=0.026），ⅠE+ⅡE 5年生存率为55%（11/20），ⅢE+ⅣE 5年生存率为0（0/5），两者比较有统计学意义（P=0.027），提示肿瘤预后与分期和病理类型密切相关，提示低度恶性淋巴瘤生存时间较中-高度恶性淋巴瘤长，恶性程度越高，分期越晚，预后越差。见表1。

3 讨论

大部分原发性乳腺淋巴瘤表现为单发、无痛性、活动的乳房肿块，常规乳腺钼靶可以看到乳腺淋巴瘤肿块，但是很难与乳腺癌区别，25例患者中16例首先通过乳腺钼靶发现乳腺肿块，初始治疗时8例术中冰冻提示恶性肿瘤，接受了乳腺癌改良根治术，1例行双乳切除，术后病理确诊淋巴瘤，4例术中冰冻切片提示淋巴瘤，可见冷冻切片病理诊断原发性乳腺淋巴瘤价值有限。

Hugh 等[3]提出了两种类型的乳腺淋巴瘤，描述了两种不同临床类病理类型淋巴瘤，一种是年轻女性，病理上是Burkitt 或是类 Burkitt 病变，双侧的病变淋巴瘤，常伴随怀孕或是哺乳期，进展快，很快侵犯中枢神经系统、卵巢、内分泌脏器、胃肠道，但是很少有淋巴结转移。一种是老年女性，单侧病变，病程与乳腺癌相似。我们的病例中，无妊娠或是哺乳期患者，但是有1例双侧类 Burkitt 病变患者，病情进展快，缓解期短，很快颅内转移死亡。国外报道原发乳腺淋巴瘤最常见弥漫大B淋巴瘤[4]，占40%～70%，我们的病人中弥漫大B淋巴瘤占61.5%（16/25），与国外报道相符，国外报道黏膜相关淋巴瘤（MALT）也常见，占0～40%，常见老年患者，而且认为这类病变可能是自身免疫过程中乳腺淋巴组织病变导致或是发生于乳腺内淋巴组织瘤性增生恶变， 恶性程度较低，常在相当长一段时间内只在原部位复发或累及其他具有黏膜相关淋巴细胞的部分，而不播散到局部淋巴结，局部治疗效果良好，无需全身化疗。我们的病例中3例黏膜相关淋巴瘤（MALT），但是均是老年女性，未发现有免疫性疾病，可能与我们标本量少有关，治疗主要术后局部放疗，未见局部复发。T细胞性淋巴瘤少见，本组病例中没有发现T淋巴瘤。endprint

目前对本病的治疗尚无公认的标准方法[5]，和其他部位淋巴瘤治疗一样，应用包括手术、放疗和（或）化疗的综合治疗模式，手术治疗乳腺淋巴瘤始于1990年[6]，但只有12%患者通过单独手术治疗或手术联合其他治疗，现在大部分研究表明手术切除病灶病人未能受益[6，7]，本研究25例病例中，13例接受手术治疗患者中4例在2年后出现复发转移，12例未行手术治疗患者中3例在2年后出现复发转移，两组比较差异无统计学意义（P=0.748），提示手术并未显著减少乳腺淋巴瘤的复发转移率。

PBL虽然原发于乳腺，但是本病具有明显远处播散的特点，是主要死亡原因，因此化疗为本病治疗的重点。国外文献[7]推荐进展B细胞原发性乳腺淋巴瘤化疗含有蒽环类及利妥昔单抗的药物，因CHOP方案的致死性不良发生率较其他化疗方案低，而且PBL以B来源细胞为主，R+HOP仍作为标准化疗方案， 我们的研究中患者以弥漫大B为主，化疗方案以含有CHOP方案为主，进行化疗的5年生存率52.6%（10/19），无化疗患者5年生存率16.7%（1/6），两者比较无统计学意义（P=0.122），但是化疗患者5年无远处转移率是52.6%（10/19），非化疗患者5年无远处转移率为0（0/6），两者比较有统计学意义（P=0.022），提示化疗可提高疾病控制率。

国外推荐PBL放疗剂量38～45 GY[8，9]， 认为一般低级别的病变放疗野很少出现复发，但是高级别在放疗野容易出现复发。有文献报道，化疗后未行放疗或放射剂量<35 Gy者，容易出现局部复发，而进行放疗且剂量>45 Gy者，无一例复发[10]，我们病例放疗剂量在38～50 GY，1例弥漫大B淋巴瘤局部复发，2例超过60岁的低度恶性淋巴瘤患者，1例滤泡性淋巴瘤（1级），1例黏膜相关淋巴瘤给予单纯放疗，局部未见复发，含有放疗方案治疗5年局部控制率58.3%（7/12），无放疗方案5年局部控制率15.3%（2/13），两者比较有统计学意义（P<0.05），提示放疗对于提高局部控制具有重要意义，同时提示对于中-高度恶性淋巴瘤更加注重放疗。

目前在侵袭性乳腺淋巴瘤中枢淋巴瘤复发率12%[2]，其他文献报道是3%～27%，鞘内化疗或是全脑放疗预防颅内淋巴瘤存在争议，因为没有资料显示预防性鞘内化疗或是全脑放疗病人未受益[11]。我们观察病例中6例脑浸润死亡，这6例患者的病理类型均为侵袭性淋巴瘤，均接受了肿块切除术和术后4～6个疗程的化疗，化疗后获得缓解，未接受放疗。因此，中高度恶性淋巴瘤类型的PBL可能较易于发生CNS复发。发生CNS复发后临床进展迅速，我们观察到复发后中位生存时间是5个月。但是我们观察到开始用利妥昔单抗治疗的8例患者没有出现中枢复发，考虑可能与利妥昔单抗提高疾病控制率有关。

乳腺淋巴瘤的生存率报道不一，文献报道5年生存率是 43%～85%[12，13]，大部分文献显示5年生存率与肿瘤分期及病理类型有关，Wong等[14]文献报道5年总的生存率是70%，低度恶性淋巴瘤91%，中-高度恶性的淋巴瘤5年生存率是53%，本组总的5年生存率为44%（11/25），低度恶性淋巴瘤83.3%（5/6），中-高度恶性的淋巴瘤5年生存率是31.6%（6/19），本组5年生存率低，考虑与病例数少有关，有待进一步研究，本组ⅠE+ⅡE 5年生存率是55%，ⅢE+ⅣE5年生存率是0%，提示肿瘤预后与分期和病理类型密切相关，同国外报道一致。

PBL是一种独立的疾病，发生率低，治疗模式尚未统一，我们的体会是多为单侧发病，且右侧为多，病理类型主要为弥漫性大B细胞型。局部放疗有助提高局部控制率，化疗有助提高疾病控制率，术后联合放、化疗是较合理的治疗方案。

[参考文献]

[1] Validire P， Capovilla M，Asselain B，et al. Primary breast non-Hodgkins lymphoma：A large single center study of initial characteristics， natural history， andprognostic factors[J]. Am J Hematol，2009，84（3）：133-139.

[2] Wiseman C，Liao k T. Primary lymphoma of the breast[J].Cancer，1972，29（10）：1705-1712.

[3] Hugh JC， Jackson FI， Hanson J， et al. Primary breast lymphoma. An immunohistologic study of 20 new cases[J].Cancer，1990，15（12）：2602-2611.

[4] Aviv A， Tadmor T， Polliack A. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast：Looking at pathogenesis， clinical issues and therapeutic options[J]. Ann Oncol，2013， 24（9）：2236-2344.

[5] Mouna B， Saber B， T ijaniel H，et al. Primary malignant non-Hodgkin's lymphoma of the breast： A study of seven cases and literature review[J]. World J Surg Oncol，2012 ，16（10）：151.

[6] Neri A， Caruso S， Cerullo G，et al. Primary non-Hodgkins breast lymphoma：Surgical approach[J]. Cases J， 2008，14（1）：311.endprint

[7] Nagata S， Nishimura A，Iwashita Y， et al. Primary breast lymphoma in the right breast during treatment for left breast cancer world[J]. J Surg Oncol， 2007，26（5）：134.

[8] Jeanneret-Sozzi W，Taghian A，Epelbaum R， et al. Primary breast lymphoma： patient profile， outcome and prognostic factors. A multicentre rare cancer network study[J]. BMC Cancer，2008，1（8）：86.

[9] Avilés A， Delgado S， Nambo MJ， et al. Primary breast lymphoma： Results of a controlled clinical trial[J]. Oncology， 2005，69（3）：256-260.

[10] Einstein M，Roberts M. Sexual potency following surgery for rectal carcinoma. A followup of 44 patients[J]. Ann Surg，1977，185（3）：295-300.

[11] Avenia N， Sanguinetti A， Cirocchi R， et al. Primary breast lymphomas： A multicentric Experience World[J]. J Surg Oncol，2010，28（8）：53.

[12] Dao AH，Adkins RB，Glick AD. Malignant lymphoma of the breast：A review of 13 case[J]. Am Surg，1992，58（12）：792-796.

[13] Ribrag V. Primary breast lymphoma：A report of 20 cases[J]. Br J Hcmat， 2001，115（2）：253-256.

[14] Wong WW， Schild SE，Halyard MY， et al. Primary non-hodgkin lymphoma of the breast： The Mayo Clinic Experience[J]. J Surg Ncol， 2002， 80（1）：19-25.

（收稿日期：2014-03-10）endprint

[7] Nagata S， Nishimura A，Iwashita Y， et al. Primary breast lymphoma in the right breast during treatment for left breast cancer world[J]. J Surg Oncol， 2007，26（5）：134.

[8] Jeanneret-Sozzi W，Taghian A，Epelbaum R， et al. Primary breast lymphoma： patient profile， outcome and prognostic factors. A multicentre rare cancer network study[J]. BMC Cancer，2008，1（8）：86.

[9] Avilés A， Delgado S， Nambo MJ， et al. Primary breast lymphoma： Results of a controlled clinical trial[J]. Oncology， 2005，69（3）：256-260.

[10] Einstein M，Roberts M. Sexual potency following surgery for rectal carcinoma. A followup of 44 patients[J]. Ann Surg，1977，185（3）：295-300.

[11] Avenia N， Sanguinetti A， Cirocchi R， et al. Primary breast lymphomas： A multicentric Experience World[J]. J Surg Oncol，2010，28（8）：53.

[12] Dao AH，Adkins RB，Glick AD. Malignant lymphoma of the breast：A review of 13 case[J]. Am Surg，1992，58（12）：792-796.

[13] Ribrag V. Primary breast lymphoma：A report of 20 cases[J]. Br J Hcmat， 2001，115（2）：253-256.

[14] Wong WW， Schild SE，Halyard MY， et al. Primary non-hodgkin lymphoma of the breast： The Mayo Clinic Experience[J]. J Surg Ncol， 2002， 80（1）：19-25.

（收稿日期：2014-03-10）endprint

[7] Nagata S， Nishimura A，Iwashita Y， et al. Primary breast lymphoma in the right breast during treatment for left breast cancer world[J]. J Surg Oncol， 2007，26（5）：134.

[8] Jeanneret-Sozzi W，Taghian A，Epelbaum R， et al. Primary breast lymphoma： patient profile， outcome and prognostic factors. A multicentre rare cancer network study[J]. BMC Cancer，2008，1（8）：86.

[9] Avilés A， Delgado S， Nambo MJ， et al. Primary breast lymphoma： Results of a controlled clinical trial[J]. Oncology， 2005，69（3）：256-260.

[10] Einstein M，Roberts M. Sexual potency following surgery for rectal carcinoma. A followup of 44 patients[J]. Ann Surg，1977，185（3）：295-300.

[11] Avenia N， Sanguinetti A， Cirocchi R， et al. Primary breast lymphomas： A multicentric Experience World[J]. J Surg Oncol，2010，28（8）：53.

[12] Dao AH，Adkins RB，Glick AD. Malignant lymphoma of the breast：A review of 13 case[J]. Am Surg，1992，58（12）：792-796.

[13] Ribrag V. Primary breast lymphoma：A report of 20 cases[J]. Br J Hcmat， 2001，115（2）：253-256.

[14] Wong WW， Schild SE，Halyard MY， et al. Primary non-hodgkin lymphoma of the breast： The Mayo Clinic Experience[J]. J Surg Ncol， 2002， 80（1）：19-25.

（收稿日期：2014-03-10）endprint