长期输血患者铁代谢与Hepcidin水平的相关性研究

蒋亮+++钟凤朝

[摘要] 目的 探讨长期输血患者体内铁代谢与铁调素Hepcidin表达水平的相关性，为临床诊疗和合理安全用血提供依据。 方法 抽取本院收治的30例肿瘤患者和23例β地中海贫血患者，在其累计输血（RBC）>20 U或10 U（儿童）后抽取静脉血标本进行铁代谢指标（全血铁、转铁蛋白和铁蛋白）与铁调素Hepcidin水平检测，并对检测数据进行相关性分析。 结果 长期输血导致铁代谢紊乱，患者体内显示铁负荷超载；同时Hepcidin表达水平上升，分析显示不同病种某些铁代谢指标与其存在相关性。 结论 长期输血患者应充分考虑其体内铁代谢状况，适时做出调节，以达到输血与治疗效果的合理平衡。

[关键词] 铁代谢；铁调素；输血；肿瘤；地中海贫血

[中图分类号] R446.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（a）-0018-04

输血作为一种治疗手段，对于维持机体代谢平衡、促进机体功能修复起重要作用，作为一种小型移植手术，输血也会带来一系列非理想预期，长期输血可能导致如非预期免疫反应和物质代谢失衡如铁超负荷。肿瘤是机体的一类严重疾病，对机体各方面的物质代谢产生严重影响，某些类型的肿瘤在中晚期需依赖输血改善症状和生存质量；青少年β地中海贫血患者的治疗维持过程中也需要定期输血，长期的输血对于此类患者机体内铁代谢会产生何种影响，医务人员又该如何去认识和适应这种影响。为此，本研究对此类患者体内铁代谢及其调节因素如铁调素（Hepcidin）进行了初步研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

实验对象1：2012年8～10月本院住院治疗的各类长期输血肿瘤患者30例设为实验组1，采用同期本院健康体检者30例设为对照组1。其中实验组1中男16例，女14例，年龄51～69岁，平均（60.3±7.9）岁；对照组1男18例，女12例，年龄50～71岁，平均（38.7±5.1）岁。长期输血治疗组入组标准依据参照美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）的建议以及部分学者的意见，按累计输注红细胞达到20 U，儿童及青少年达到10 U为标准。两组实验对象入组时即排除年龄构成及性别差异。

实验对象2：2012年8月～2013年12月在本院进行治疗的长期输血的β地中海贫血患者23例，设为实验组2，其中男11例，女12例，年龄3～12岁，中位数7.5岁，随机采用同期本院健康体检儿童23例设为对照组2，其中男13例，女10例，年龄4～11岁，中位数7.3岁，入选的两组儿童排除年龄造成的统计学差异。

1.2 实验方法

实验组病例在下次输血前抽取标本，对照组清晨空腹采集血液标本。以微量元素检测专用肝素抗凝试管收集受试者清晨空腹全血2 ml，颠倒6～8次混匀，用于全血铁的电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析；另采集受试者清晨空腹血液3 ml于普通试管，分离血清后用于铁蛋白与转铁蛋白、Hepcidin测定，铁蛋白测定采用化学发光法；转铁蛋白采用免疫比浊法测定；血清Hepcidin含量采用ELISA检测。

1.3 统计学处理

所得数据均采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验组1与对照组1患者Hepcidin含量的比较

实验组1患者的Hepcidin含量为（422.5±48.6） μg/L与对照组1的（131.1±18.6）μg/L比较，差异有统计学意义（P<0.01）（实验组1铁代谢指标数据已另文发表[1]）。

2.2 实验组1患者Hepcidin含量与铁代谢指标的相关性分析

实验组1中，Hepcidin含量与全血铁含量呈正相关，相关系数为0.860 258；Hepcidin含量与转铁蛋白浓度与铁蛋白浓度无明显相关性，相关系数分别为-0.014 47、0.116 883（表1）。

表1 实验组1患者Hepcidin与铁代谢指标的相关性分析

2.3 实验组2与对照组2患者铁代谢指标、Hepcidin含量数据的比较

除转铁蛋白外各指标组间方差不齐（表2）。

表2 两组铁代谢相关指标的比较（x±s）

与对照组2比较，*P<0.01

2.4 实验组2患者Hepcidin含量与铁代谢指标间的相关性分析

实验组2中，Hepcidin含量与铁蛋白浓度呈正相关，相关系数为0.857 804；Hepcidin含量与转铁蛋白浓度与全血铁含量无显著相关性，相关系数分别为0.486 736、0.353 298（表3）。

表3 实验组2患者Hepcidin与铁代谢指标的相关性分析

3 讨论

输血作为临床常用的一种治疗手段，在改善症状、提高患者生存质量等方面起重要作用，但作为一种小型的异体移植手术，非预期理想亦贯穿此过程，最常见的不良反应为机体物质代谢状况的改变，如铁负荷超载。需要长期输血的一些患者，如肿瘤晚期患者或中重型β地中海贫血患者，反复多次输血会带来预期良好效果以及不良反应的改变，不同的患者可以对输血产生不同的反应[2]，如何避免或减轻其负效应，有必要对其体内铁代谢调节改变进行研究和认识。

铁是人体必需的微量元素之一，约占体重的0.0057%，铁具有重要的生物学功能，除了是构成血红蛋白必不可少的成分外，还参与细胞的增殖和分化，通过催化氧化-还原反应，参与电子传递、细胞呼吸、能量代谢、解毒等许多重要生理过程，同时也能调节某些与细胞生长和功能有关的基因表达。正常生理条件下，细胞通过转铁蛋白-转铁蛋白受体途径获得铁，并将大部分摄取的铁供给线粒体，用于细胞色素和肌红蛋白等血红蛋白以及含铁酶等非血红蛋白的合成，其余部分则合成铁蛋白。铁缺乏会损伤机体组织，铁负荷过多同样会对机体组织造成影响。过多的铁会损伤机体组织，因为铁具有以氧化活性形式产生氧自由基的能力，所以铁过载可导致组织器官广泛损伤，对机体有极为重要的影响。机体铁的吸收、储存和转运依赖3种调节机制：组织铁的状态、红系生成的需求和炎性反应，上述调节机制拥有共同通路——Hepcidin。Hepcidin亦称铁调素，是主要由肝细胞表达的小分子防御性抗菌肽，最早于2000年被学者Krause等[3]发现，Hepcidin参与调节铁吸收，是组织间铁转运和表明铁生理状态的一个关键信号分子，后续的研究发现其与多种铁代谢蛋白有密切的关系，在维持铁平衡和代谢中起关键性的调控作用。普遍认为Hepcidin是铁的负性调节激素，可以降低体内的铁水平，其通过影响铁代谢两个重要途径：铁在十二指肠上皮细胞的吸收过程和铁在巨噬细胞重吸收利用，从而调节改变铁的代谢；Hepcidin第二个可能的作用是影响细胞内铁离子吸收，通过结合到铁转运蛋白上调节大的铁离子流动、诱导内化和溶酶体降解。至于Hepcidin自身的表达调控，现有的研究成果显示，铁超载、感染、炎症及细胞因子可诱导表达，而贫血和缺氧则抑制其表达，但在各种生理或病理状态下如何进行相应的表达及调控，相关的研究尚不充分或仅仅停留在假说阶段。因此，Hepcidin具体功能作用以及调控机制的研究已成为当前铁代谢及相关疾病研究领域中的热点问题之一。

临床实践中，某些疾病常常需要长期的输血疗法以维持或改善患者的生存状态，如慢性消耗性疾病、器官功能衰竭、地中海贫血、肿瘤和白血病等；这些患者输入的每单位血中含铁200～250 mg，长期输血会使大量铁进入体内，而人体排铁的能力很低，每天仅能排铁1 mg左右。因此，长期输血患者平均每天多出铁0.4～0.5 mg/（kg·d），这些患者反复多次输血后，体内便会存在铁代谢紊乱，出现铁超负荷，表现为血色病或含铁血黄素沉着症等，常导致继发性的各种疾病，如心血管疾病、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭等，可能与异常铁代谢所导致的组织细胞过氧化损伤有关。在这种疾病发展与治疗的过程中，机体的铁代谢调节机制是如何发挥作用。国内外对于长期输血患者的铁代谢失衡已有认识但仍待补充完善，对于某些疾病Hepicidin表达水平的监控也有报道[4-5]，但对于系统的进行长期输血所导致的机体铁负荷以及由此引起的Hepicidin表达水平的改变以及这种改变所产生的机制及其调控未见报导。

两广地区属于地中海贫血高发区域，存在数量较多的地中海贫血患者，其中的中重型β地中海贫血患者如不定期输血，常因贫血导致多器官功能衰竭而死亡。另外，随着一系列社会问题的出现，人群肿瘤发生率及其他慢性疾病的发生有增高的趋势，很多此类患者亦需要长期输血以维持生存、生活质量。如何尽量避免由于长期输血导致的铁负荷超载，避免临床治疗中的盲目性[6]，临床常用铁代谢指标包括血清铁（ferrum，Fe）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、血清转铁蛋白（transferrin，TRF）和调节铁代谢的Hepicidin，在长期输血患者的人群中，这些指标的相互关联程度既具有现实的临床指导作用，更深入的研究其关联机制，又能为解释Hepicidin在机体铁代谢调节中的作用和机制提供理论依据。

本研究结果显示，肿瘤与地中海贫血患者铁代谢指标与相应对照组比较均显著升高，清晰地反映了体内铁超载的情况；同时，研究发现Hepcidin亦出现明显增高，Hepcidin主导铁代谢的负性调节，所以其水平增高是可以预测的，但对比两类疾病数据，升高程度却有不同，各组铁代谢指标变化程度也不尽相同，考虑与疾病病种和（或）患者年龄段相关，国内亦有研究提示了相关推测的可能[4-5]。分别对两组患者的铁代谢指标与Hepcidin间的相关性分析显示，铁代谢指标间的相关性并不显著，见本课题已发表的文献[1]，考虑与本实验研究对象属于小样本研究、临床治疗不规范所致、肿瘤患者表现型多样等因素有关。

在肿瘤输血组分析中笔者发现，全血铁与Hepcidin相关性显著，可能与此类患者输血次数频繁、输血量较大有关，如果没有进行有效的去铁治疗，摄入的铁积聚增多；且长期输血肿瘤患者往往贫血严重、纳差，蛋白摄入与机体合成能力均较正常人群降低，部分抵消了由于铁超载导致的铁蛋白和转铁蛋白代偿性增高；同时，晚期肿瘤患者的代谢影响因素较多，如并发炎症、细胞因子增多，甚至存在一些不确定因素如肿瘤相关或特异性标志物（如TNF）[7]，如何影响到Hepcidin的表达调控，这些蛋白因子在体内如何互作，尚未有明确报道，有待进一步研究。在地中海贫血输血组发现，铁蛋白与Hepcidin相关性显著；地中海贫血患者体内常同时存在可上调或下调Hepcidin的因素，如贫血、红细胞无效生成、缺氧和铁超载，长期的输血会使红细胞无效生成受抑制从而减轻其对Hepcidin的下调，铁负荷的超载则促进了Hepcidin水平的提升；地中海贫血输血患者由于是预期的长期输血，在治疗方案中会系统的加入去铁治疗[8-10]，在一定程度上减轻了机体铁负荷，但地中海贫血患者其余代谢因素如摄入合成往往正常，所以多余的铁仍然参与了机体的铁蛋白合成从而导致铁蛋白高水平，本研究的结果与国外报道[11]不同，推测与人种、个体差异[12]、样本类型有关。

综上所述，长期输血的患者，铁代谢与Hepcidin水平均有上调，这与文献报道一致[13]；在不同病种、个体中Hepcidin与不同的铁代谢指标具备较显著的正相关[14-16]。但Hepcidin在此类疾病诊疗过程中如何参与具体的调节，在机体内又会与哪些蛋白质发生怎样的相互作用从而形成生物学效应，有待进一步研究。

[参考文献]

[1] 钟凤朝，蒋亮.长期输血对肿瘤患者铁代谢的影响[J].中国医学工程，2013，21（5）：31-32.

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[6] 刘远浩.铁剂治疗腹膜透析患者肾性贫血的临床研究[J].现代医院，2013，13（3）：19-21.

[7] Christiansen H，Saile B，Hermann RM，et al.Increase of hepcidin plasma and urine levels is associated with acute proctitis and changes in hemoglobin levels in primary radiotherapy for prostate cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2007，133（5）：297-304.

[8] 周亚丽.慢性铁过载的检测与除铁治疗[J].华南国防医学杂志，2008，22（6）：64-66.

[9] 曲志刚，钟福高.Hepcidin的研究进展[J].江苏医药，2006， 32（5）：328-330.

[10] 高冲，陈宝安，孙耘玉.输血相关性铁过载的临床结果[J].江苏医药，2011，37（3）：301-303.

[11] Kattamis A，Papassotiriou I，Palaiologou D，et al.The effects of erythropoetic activity and iron burden on hepcidin expression in patients with thalassemia major[J].Haematologica，2006，91（6）：809-812.

[12] Papanikolaou G，Tzilianos M，Christakis JI，et al.Hepcidin in iron overload disorders[J].Blood，2005，105（10）：4103-4105.

[13] Ruchala P，Nemeth E.The pathophysiology and pharmacology of hepcidin [J].Trends Pharmacol Sci，2014，35（3）：155-161.

[14] 高冲，陈宝安，孙耘玉.输血相关性铁过载的临床结果[J].江苏医药，2011，37（3）：301-303.

[15] 肖利涛，牛姗姗.长期输血潜在的铁超载危险及预防进展[J].中国误诊学杂志，2011，11（18）：4306-4307.

[16] 任凌燕，廖辉.输血性铁过载[J].临床血液学杂志，2011， 24（6）：694-696.

（收稿日期：2014-04-30 本文编辑：林利利）

临床实践中，某些疾病常常需要长期的输血疗法以维持或改善患者的生存状态，如慢性消耗性疾病、器官功能衰竭、地中海贫血、肿瘤和白血病等；这些患者输入的每单位血中含铁200～250 mg，长期输血会使大量铁进入体内，而人体排铁的能力很低，每天仅能排铁1 mg左右。因此，长期输血患者平均每天多出铁0.4～0.5 mg/（kg·d），这些患者反复多次输血后，体内便会存在铁代谢紊乱，出现铁超负荷，表现为血色病或含铁血黄素沉着症等，常导致继发性的各种疾病，如心血管疾病、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭等，可能与异常铁代谢所导致的组织细胞过氧化损伤有关。在这种疾病发展与治疗的过程中，机体的铁代谢调节机制是如何发挥作用。国内外对于长期输血患者的铁代谢失衡已有认识但仍待补充完善，对于某些疾病Hepicidin表达水平的监控也有报道[4-5]，但对于系统的进行长期输血所导致的机体铁负荷以及由此引起的Hepicidin表达水平的改变以及这种改变所产生的机制及其调控未见报导。

两广地区属于地中海贫血高发区域，存在数量较多的地中海贫血患者，其中的中重型β地中海贫血患者如不定期输血，常因贫血导致多器官功能衰竭而死亡。另外，随着一系列社会问题的出现，人群肿瘤发生率及其他慢性疾病的发生有增高的趋势，很多此类患者亦需要长期输血以维持生存、生活质量。如何尽量避免由于长期输血导致的铁负荷超载，避免临床治疗中的盲目性[6]，临床常用铁代谢指标包括血清铁（ferrum，Fe）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、血清转铁蛋白（transferrin，TRF）和调节铁代谢的Hepicidin，在长期输血患者的人群中，这些指标的相互关联程度既具有现实的临床指导作用，更深入的研究其关联机制，又能为解释Hepicidin在机体铁代谢调节中的作用和机制提供理论依据。

本研究结果显示，肿瘤与地中海贫血患者铁代谢指标与相应对照组比较均显著升高，清晰地反映了体内铁超载的情况；同时，研究发现Hepcidin亦出现明显增高，Hepcidin主导铁代谢的负性调节，所以其水平增高是可以预测的，但对比两类疾病数据，升高程度却有不同，各组铁代谢指标变化程度也不尽相同，考虑与疾病病种和（或）患者年龄段相关，国内亦有研究提示了相关推测的可能[4-5]。分别对两组患者的铁代谢指标与Hepcidin间的相关性分析显示，铁代谢指标间的相关性并不显著，见本课题已发表的文献[1]，考虑与本实验研究对象属于小样本研究、临床治疗不规范所致、肿瘤患者表现型多样等因素有关。

在肿瘤输血组分析中笔者发现，全血铁与Hepcidin相关性显著，可能与此类患者输血次数频繁、输血量较大有关，如果没有进行有效的去铁治疗，摄入的铁积聚增多；且长期输血肿瘤患者往往贫血严重、纳差，蛋白摄入与机体合成能力均较正常人群降低，部分抵消了由于铁超载导致的铁蛋白和转铁蛋白代偿性增高；同时，晚期肿瘤患者的代谢影响因素较多，如并发炎症、细胞因子增多，甚至存在一些不确定因素如肿瘤相关或特异性标志物（如TNF）[7]，如何影响到Hepcidin的表达调控，这些蛋白因子在体内如何互作，尚未有明确报道，有待进一步研究。在地中海贫血输血组发现，铁蛋白与Hepcidin相关性显著；地中海贫血患者体内常同时存在可上调或下调Hepcidin的因素，如贫血、红细胞无效生成、缺氧和铁超载，长期的输血会使红细胞无效生成受抑制从而减轻其对Hepcidin的下调，铁负荷的超载则促进了Hepcidin水平的提升；地中海贫血输血患者由于是预期的长期输血，在治疗方案中会系统的加入去铁治疗[8-10]，在一定程度上减轻了机体铁负荷，但地中海贫血患者其余代谢因素如摄入合成往往正常，所以多余的铁仍然参与了机体的铁蛋白合成从而导致铁蛋白高水平，本研究的结果与国外报道[11]不同，推测与人种、个体差异[12]、样本类型有关。

综上所述，长期输血的患者，铁代谢与Hepcidin水平均有上调，这与文献报道一致[13]；在不同病种、个体中Hepcidin与不同的铁代谢指标具备较显著的正相关[14-16]。但Hepcidin在此类疾病诊疗过程中如何参与具体的调节，在机体内又会与哪些蛋白质发生怎样的相互作用从而形成生物学效应，有待进一步研究。

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[14] 高冲，陈宝安，孙耘玉.输血相关性铁过载的临床结果[J].江苏医药，2011，37（3）：301-303.

[15] 肖利涛，牛姗姗.长期输血潜在的铁超载危险及预防进展[J].中国误诊学杂志，2011，11（18）：4306-4307.

[16] 任凌燕，廖辉.输血性铁过载[J].临床血液学杂志，2011， 24（6）：694-696.

（收稿日期：2014-04-30 本文编辑：林利利）

临床实践中，某些疾病常常需要长期的输血疗法以维持或改善患者的生存状态，如慢性消耗性疾病、器官功能衰竭、地中海贫血、肿瘤和白血病等；这些患者输入的每单位血中含铁200～250 mg，长期输血会使大量铁进入体内，而人体排铁的能力很低，每天仅能排铁1 mg左右。因此，长期输血患者平均每天多出铁0.4～0.5 mg/（kg·d），这些患者反复多次输血后，体内便会存在铁代谢紊乱，出现铁超负荷，表现为血色病或含铁血黄素沉着症等，常导致继发性的各种疾病，如心血管疾病、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭等，可能与异常铁代谢所导致的组织细胞过氧化损伤有关。在这种疾病发展与治疗的过程中，机体的铁代谢调节机制是如何发挥作用。国内外对于长期输血患者的铁代谢失衡已有认识但仍待补充完善，对于某些疾病Hepicidin表达水平的监控也有报道[4-5]，但对于系统的进行长期输血所导致的机体铁负荷以及由此引起的Hepicidin表达水平的改变以及这种改变所产生的机制及其调控未见报导。

两广地区属于地中海贫血高发区域，存在数量较多的地中海贫血患者，其中的中重型β地中海贫血患者如不定期输血，常因贫血导致多器官功能衰竭而死亡。另外，随着一系列社会问题的出现，人群肿瘤发生率及其他慢性疾病的发生有增高的趋势，很多此类患者亦需要长期输血以维持生存、生活质量。如何尽量避免由于长期输血导致的铁负荷超载，避免临床治疗中的盲目性[6]，临床常用铁代谢指标包括血清铁（ferrum，Fe）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、血清转铁蛋白（transferrin，TRF）和调节铁代谢的Hepicidin，在长期输血患者的人群中，这些指标的相互关联程度既具有现实的临床指导作用，更深入的研究其关联机制，又能为解释Hepicidin在机体铁代谢调节中的作用和机制提供理论依据。

本研究结果显示，肿瘤与地中海贫血患者铁代谢指标与相应对照组比较均显著升高，清晰地反映了体内铁超载的情况；同时，研究发现Hepcidin亦出现明显增高，Hepcidin主导铁代谢的负性调节，所以其水平增高是可以预测的，但对比两类疾病数据，升高程度却有不同，各组铁代谢指标变化程度也不尽相同，考虑与疾病病种和（或）患者年龄段相关，国内亦有研究提示了相关推测的可能[4-5]。分别对两组患者的铁代谢指标与Hepcidin间的相关性分析显示，铁代谢指标间的相关性并不显著，见本课题已发表的文献[1]，考虑与本实验研究对象属于小样本研究、临床治疗不规范所致、肿瘤患者表现型多样等因素有关。

在肿瘤输血组分析中笔者发现，全血铁与Hepcidin相关性显著，可能与此类患者输血次数频繁、输血量较大有关，如果没有进行有效的去铁治疗，摄入的铁积聚增多；且长期输血肿瘤患者往往贫血严重、纳差，蛋白摄入与机体合成能力均较正常人群降低，部分抵消了由于铁超载导致的铁蛋白和转铁蛋白代偿性增高；同时，晚期肿瘤患者的代谢影响因素较多，如并发炎症、细胞因子增多，甚至存在一些不确定因素如肿瘤相关或特异性标志物（如TNF）[7]，如何影响到Hepcidin的表达调控，这些蛋白因子在体内如何互作，尚未有明确报道，有待进一步研究。在地中海贫血输血组发现，铁蛋白与Hepcidin相关性显著；地中海贫血患者体内常同时存在可上调或下调Hepcidin的因素，如贫血、红细胞无效生成、缺氧和铁超载，长期的输血会使红细胞无效生成受抑制从而减轻其对Hepcidin的下调，铁负荷的超载则促进了Hepcidin水平的提升；地中海贫血输血患者由于是预期的长期输血，在治疗方案中会系统的加入去铁治疗[8-10]，在一定程度上减轻了机体铁负荷，但地中海贫血患者其余代谢因素如摄入合成往往正常，所以多余的铁仍然参与了机体的铁蛋白合成从而导致铁蛋白高水平，本研究的结果与国外报道[11]不同，推测与人种、个体差异[12]、样本类型有关。

综上所述，长期输血的患者，铁代谢与Hepcidin水平均有上调，这与文献报道一致[13]；在不同病种、个体中Hepcidin与不同的铁代谢指标具备较显著的正相关[14-16]。但Hepcidin在此类疾病诊疗过程中如何参与具体的调节，在机体内又会与哪些蛋白质发生怎样的相互作用从而形成生物学效应，有待进一步研究。

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（收稿日期：2014-04-30 本文编辑：林利利）