老年类风湿性关节炎患者的血清细胞因子的表达及意义

张如峰, 包淑贞

(青海省西宁市第一人民医院 风湿血液科, 青海 西宁, 810000)

类风湿性关节炎(RA)是一类慢性、进行性的自身免疫系统疾病，其主要特点为侵蚀性的滑膜炎症[1], 主要临床症状包括多关节的晨僵、肿痛、功能障碍，且病变常呈对称性的发展。目前RA的发病机制还未完全明了，有研究[2]表明多种炎性细胞因子共同参与了RA的起病、进展过程。本研究探讨了RA患者血清中的IL-33及其他细胞因子如IL-4、IL-13等的表达变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象

分析2012年4月—2014年2月在本院风湿血液科接受住院治疗的老年RA患者的临床资料，并选取相似年龄段的正常体检者作为对照组。入组标准：年龄45～70周岁，根据ACR(美国风湿病学院)和EILAR(欧洲风湿病防治联合会)2009年制定的RA评分及分类标准明确诊断为 RA[3], 且评分≥6分的患者；初诊RA患者。排除标准：非初诊患者，既往有甲氨蝶呤等抗风湿药物、激素、生物制剂等药物使用史；伴有强直性脊柱炎、系统红斑狼疮等其他自身免疫系统类疾病；伴有恶性肿瘤、严重感染者。RA评分的内容包括受累关节数量、血清RF或CCP抗体水平、滑膜炎的持续时间以及C-反应蛋白、血沉水平[4]。

1.2 研究方法

比较入组RA患者(观察组)和正常对照组的一般临床信息、炎性因子包括IL-33、IL-13、IL-4及IFN-γ的水平、RA评分与炎性因子的相关性。血液相关指标均由清晨、空腹抽取外周静脉血所测得，炎性因子的测定均采用ELISA法测定，研究所用的ELISA试剂盒均由RD生物公司提供。使用的仪器包括全自动定量酶标仪(型号AUSTRIA HT-2, 奥地利产)、台式离心机(型号LDZ5-2, 购自北京医用离心机厂)、电热恒温水温箱(型号HH-501, 成都赛可隆机械公司提供)、低温冰箱(型号MDF-382E，日本三洋生产)。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入研究对象70例，其中观察组RA患者38例，对照组32例。表1为两组受试者详细资料，可见两组受试者的基线资料之间并无显著差异(P均>0.05)。

表1 观察组与对照组临床资料对比

2.2 观察组与对照组的炎性因子对比

2组的炎性因子详细数据见表2。可见观察组患者的IL-33(t=3.765,P<0.01)、IL-13(t=4.124,P<0.01)、IL-4(t=3.687,P<0.01)及IFN-γ(t=2.228,P<0.01)水平均显著高于正常对照组。

表2 观察组与对照组炎性因子对比

2.3 RA评分与炎性因子相关性

入组的38例RA患者的RA评分与炎性因子IL-33、IL-13、IL-4及IFN-γ的相关性分析结果见表3。可见RA评分与IL-33(r=0.366,P=0.024)、IL-13(r=0.461,P=0.012)均呈线性正相关，而与IL-4、IFN-γ并无线性关系。

表3 RA评分与炎性因子相关性

3 讨 论

类风湿性关节炎(RA)是一类慢性、进行性的自身免疫系统疾病，其主要临床症状可表现为手、足、腕、膝、髋的多个大、小关节的炎症，且常呈双侧、对称性的发病，临床可伴有贫血、发热、皮下结节等其他关节之外的症状[5]。RA在任何年龄均可发病，好发于45～55岁的中年人群，女性发病率明显高于男性。绝大多数患者的发病过程缓慢、不断进展、破坏，若未能给予及时而有效的治疗，可导致患者关节畸形、受损，可致残疾，对于患者的生活质量有着严重的影响。而部分患者发病过程急，进展迅猛，很快即致残甚至致死[6]。目前RA的发病机制还未完全弄清楚，学者考虑遗传，感染, T、B淋巴细胞，及滑膜细胞等均参与了RA的发病。大量研究[7]表明，很多细胞因子也参与了RA的具体发病过程，部分细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等参与了RA的促炎过程，其他细胞因子则与RA的抗炎过程相关，如IL-4、IL-10等，这些研究结果均表明细胞因子与RA的发病过程之间有着重要的联系。IL-33属IL-1家族成员，是一种最近发现的前炎症的细胞因子, IL-1家族中的各类细胞因子在炎症过程急免疫调节中有着重要的意义，而主要作用途径是通过诱导趋化因子、细胞因子、基质蛋白酶及氧化亚氮合酶等不同的效应蛋白来实现[8]。IL-1在体内主要促进了Th1型的反应，而IL-33则是主要对Th2细胞因子进行诱导, IL-33结合其受体后，通过对下游信号分子如IL-1相关蛋白激酶1、髓样分化因子88等因子的募集，从而激活下游的MAPK(有丝分裂原激活蛋白激酶)及NF-kB, 进而对Th2反应相关的如IL-4、IL-13等的细胞因子转录、发挥相应生物学的功能的调节[9]。IL-33作为一种多功能的蛋白质，其不仅可以作为一种可溶性的细胞因子，对Th2免疫反应进行调节，促使肥大细胞分泌前炎症因子，还能够作为核因子，而对转录起抑制性作用。近些年来还有研究证实，IL-33对于Th1和Th2都有着相应的调节作用。因IL-33的靶细胞是各类免疫细胞，故而对于各种自身免疫系统疾病、全身慢性炎症等均有着一定的调控作用[9-11]。IL-4是一类特征性的Th2细胞因子，其主要产自Th2细胞，是诱导Th2进行分化的十分重要的细胞因子，其能抑制机体的细胞免疫，而同时促进其体液免疫，使得机体的特异性、非特异性的杀伤功能均有所增强[12-13]。IL-4水平表达的升高能够促进Th0细胞向Th2分化，而抑制Th1细胞的形成及Th1细胞因子的分泌。IL-13也是由活化Th2细胞产生，具有抗炎和免疫调节的作用，其生物学活性大致与IL-4类似[14]。IL-13可对单核-巨噬细胞分泌细胞因子如IL-8、IL-6等起抑制作用，还能够促使人B细胞进行增殖、分化和分泌相关免疫球蛋白。T细胞、嗜碱性粒细胞以及肥大细胞都能分泌IL-13。IFN-γ是Th1细胞因子，在诱导Th1活化中起关键性的作用，其主要来源为活化的NK、T细胞，其能抑制Th0向Th2细胞转化，并对Th2型因子的合成、分泌有着抑制作用，还能提高机体对抗原的呈递功能，增强NK细胞活性，增强单核-巨噬细胞功能，在炎症过程中有着非常重要的意义[15]。本研究比较了RA患者与正常对照组两者血清炎性因子IL-33、IL-13、IL-4及IFN-γ的表达，结果显示RA患者血清几种炎性因子的水平均显著高于对照组，这与国内外相关研究结果相一致，提示了炎性因子介导的炎症过程参与了RA的发病过程。本研究还对RA患者进行了RA评分与炎性因子之间的相关性进行了探讨，结果证实RA评分与IL-33和IL-13均有着线性的正相关关系，提示了RA患者血清的某些炎性因子水平(如本研究中的IL-33和IL-13)与RA病情进展程度有着明显的相关性，一定程度上血清炎性因子的测定能够评估RA的病情进展程度[16]。

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