曲氨奈德对肉芽肿乳腺炎肿块期Ki67影响的临床研究

赵海军 王月珠 郑艳洁 刘冰冰 刘少雷 李红燕

·论著·

曲氨奈德对肉芽肿乳腺炎肿块期Ki67影响的临床研究

赵海军 王月珠 郑艳洁 刘冰冰 刘少雷 李红燕

目的在曲氨奈德治疗肉芽肿乳腺炎肿块期的过程中，做病理检查时，检测其免疫组化Ki67治疗前后的表达程度，分析曲氨奈德对肉芽肿乳腺炎的影响价值。方法2008年3月至2012年12月，随机选取确诊为肉芽肿乳腺炎的患者122例，把曲氨奈德治疗的患者作为实验组，把单纯用针吸等治疗作为对照组。每组61例，对比2组治疗肉芽肿乳腺炎肿块期时，免疫组化检查Ki67在治疗前后的表达变化，分析曲氨奈德在提高疗效、缩短病程方面的临床价值。结果实验组治疗前后Ki67表达不同，治疗前的表达>30%57例，治疗5个月后>30%12例，对照组治疗前>30%56例，治疗5个月后33例，经卡方检验，试验组和对照组治疗前后对比有统计学意义(P﹤0.05)。试验组在治疗2个月、3个月、4个月、5个月时，治愈例数分别是36例、42例、53例、58例，总治愈率95%，对照组在治疗2个月、3个月、4个月、5个月时，治愈例数分别是21例、31例、33例、36例，总治愈率59%，实验组治愈率明显高于对照组差异有统计学意义(P<0.05)。结论曲氨奈德治疗肉芽肿乳腺炎肿块，能降低其细胞增值活性，可以提高疗效、缩短疗程，增加治愈率，对肉芽肿乳腺炎争取保守治疗机会有重要意义。

肉芽肿乳腺炎肿块期；曲氨奈德；Ki67；治疗效果

肉芽肿乳腺炎也称肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)，病理上表现为以乳腺小叶周围形成肉芽肿为特征而命名，是免疫机制介导的炎症疾病[1]，由于临床表现多样，容易与导管扩张症和炎性乳癌等混淆，经常被误诊误治。患者发病初期，经常表现为突发乳腺肿块，治疗正确可以避免手术，所以，根据该病的发病特点，采用中西医结合治疗很重要。该病是免疫性疾病，没有继发感染时使用抗生素治疗无效。临床上一般通过粗针穿刺病理检查确诊，确诊后给予针吸治疗有一定效果，实践证明，如果配合曲氨奈德治疗效果显著，多数可以避免手术。从其发病与炎性乳癌的相似性，我们探讨曲氨奈德对肉芽肿组织免疫组化的影响，从而分析曲氨奈德治疗肉芽肿乳腺炎的临床价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年3月至2012年12月确诊的肉芽肿性小叶性乳腺炎患者，随机分为试验组和对照组，2组年龄、病程、病情、文化程度方面差异无统计学意义(P>0.05)。试验组为局部进行曲氨奈德注射治疗组，共61例，年龄33～42岁；病史10～14 d；对照组为单纯肿块穿刺针吸，共61例，年龄32～44岁；病史11～14 d。

1.2 诊断标准 患者在发病初期，即给予粗针穿刺病理检查，确诊为肉芽肿性小叶乳腺炎。

1.3 治疗方法 (1)实验组：常规消毒后，先用10 ml注射器于肿块表面压痛最明显处(阿是穴)，或者在乳根、屋翳穴位进针，进行局部浸润麻醉，采用20 ml一次性注射器，筒芯的后面加特殊制成的手柄，起到手握方便，保持持续增大负压的作用。固定肿块，穿刺针进入肿块内，反复提插，可在肿块不同方向穿刺，但针尖不应超过肿块的对侧面，针吸治疗每次10 min，每周2次，共治疗5个月；在常规针吸治疗结束后，抽吸曲氨奈德(扬子江药业有限公司生产，国药准字HZ20119867)50 mg，用2 ml 0.9%氯化钠溶液稀释，从针吸穿刺的针眼注射入肿块内不同部位，注射部位选择肿块质硬、质韧的地方，每周2次，共治疗5个月。(2)对照组：上述治疗中不配合曲氨奈德治疗。

1.4 治愈标准 患者无乳房疼痛等不适，乳房肿块消失，无乳房红肿，经乳房彩超复查，无低回声区，经过资深彩超专家判断为痊愈。

1.5 免疫组化测定 Ki67阳性物质棕黄色颗粒位于细胞核,以每高倍镜视野肉芽肿细胞中，阳性细胞所占百分比为测定指数，阳性细胞比例≥30%为高表达，<30%为低表达。

1.6 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组和对照组治疗前后Ki67表达的比较 试验组治疗前后Ki67表达不同，治疗前的表达≥30%57例，治疗5个月后≥30%12例，对照组治疗前≥30%56例，治疗5个月后33例，试验组和对照组治疗前后对比有统计学意义(P﹤0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后Ki67表达的比较 例

2.2 试验组和对照组治疗效果的比较 试验组在治疗2个月、3个月、4个月、5个月时，治愈例数分别是36例、42例、53例、58例，总治愈率95%，对照组在治疗2个月、3个月、4个月、5个月时，治愈例数分别是21例、31例、33例、36例，总治愈率59%，试验组与对照组比较，有统计学意义(P﹤0.05)，试验组治愈率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗效果的比较 例

注：与试验组比较，*P<0.05

2.3 不良反应 治疗过程中未见明显不良反应。

3 讨论

肉芽肿乳腺炎临床表现缺乏特异性，容易被误诊，大多数患者因为生气等诱因后突发肿块，很容易在发病早期被误诊为炎性乳癌。但肉芽肿性乳腺炎炎性肿块多发生于乳晕后区，而炎性乳腺癌多发于乳房外上象限。肉芽肿性小叶乳腺炎较表浅时，显示局部水肿增厚，而炎性乳癌皮肤改变常更严重、更广泛，可见特殊的橘皮样皮肤。肉芽肿性小叶乳腺炎病变常较局限，钼靶显示乳腺局部密度增高，常有边界不清肿块，肿块内可夹杂脂肪影，而乳腺癌肿块内结构扭曲，密度高，边界不规则或伴毛刺等提示诊断[2]。该病也容易被误诊为浆细胞性乳腺炎，但浆乳是导管内分泌物长期积累形成的炎症反应，肿块发生不像肉芽肿乳腺炎迅速，浆细胞乳腺炎好发于50岁左右，病程较长，多有较长时间的缓解期，没有剧烈的变态反应表现，炎症可以导致乳头内陷，而很多人有先天性乳头内陷，乳腺导管内分泌物长期不能顺利排出，继发了炎症反应，所以可以有乳头溢液。虽然也有疼痛，但远不及肉芽肿乳腺小叶炎疼痛剧烈，发病初始部位与肉芽肿乳腺小叶炎正好相反，浆细胞乳腺炎从乳晕开始向周围发展，而肉芽肿乳腺小叶炎从周围向乳晕发展。病理是以导管为中心的大导管周围炎，有一过性浆细胞反应，少有乳腺以外的反应，此与肉芽肿乳腺小叶炎具有本质不同，发病机制是导管扩张，管壁破损，内容物外溢诱发的炎症，而肉芽肿小叶炎是炎症介质破坏乳腺小叶诱发的变态反应，二者在发病初期要注意鉴别[3]。

目前对皮质激素治疗肉芽肿乳腺炎的临床价值仍有争论，但我们经过多年的临床观察，对发病初期的肉芽肿性乳腺炎，针吸治疗配合曲安奈德局部注射，可以完全痊愈。方法是：严格消毒后，在肿块最痛点局部浸润麻醉，空芯针向肿块内不同方向穿刺，然后再用带手柄的20 ml注射器抽吸，将炎症介质渗出物反复抽吸，把曲安奈德稀释后注射到肿块内不同部位。每周治疗2次，大多数患者2个月左右能完全吸收，随访没有复发病历。曲氨奈德属于人工合成的长效糖皮质激素，对作用受体的亲和力是氢化可的松1.9倍，其抗炎作用是氢化可的松的5倍，该药难溶于水，在药物作用局部吸收缓慢，而且作用半衰期长达12～36 h，抗炎作用可维持2～3周甚至更长时间[4]。由于曲氨奈德有显著持久的抗炎、抗免疫作用，且局部用药对血液及造血系统、神经系统等无毒性反应[5]，用于乳腺疾病治疗，越来越被重视。

针吸不仅有疏通乳房经络的作用，而且把局部的炎症介质抽出，有效减轻了局部的炎性反应。通过粗针穿刺，不仅获取了病理所需要的组织，明确了诊断，同时也把肉芽肿乳腺炎的瘀血经络打通了。研究认为，针灸治疗乳腺疾病的机制有：稀释局部积累的有害代谢物质，促进有害代谢物质排泄，减轻乳腺导管和乳腺结缔组织水肿，从而缓解疼痛，调节乳腺组织细胞与激素结合的机率，减少细胞增殖能力；调节乳腺细胞激素受体的表达，下调细胞应激水平[6]。因此，针吸治疗肉芽肿乳腺炎是中西医结合的创新手段，在理论和实践上都是成功的治疗手段。

Ki67的表达能反映增值细胞的活性，是增殖细胞中表达的一种核抗原，在细胞分裂期的表达显著增加，在细胞分裂的M期可达高峰，而细胞增殖不活跃的细胞，由于分裂周期长，表达往往迅速下降[7]。由于Ki67能反映细胞增殖活性，常与细胞增殖程度有关，被认为是细胞增殖活性的免疫组化标志物。Ki67在肉芽肿乳腺炎肿块期的阳性表达率，可以为治疗肉芽肿乳腺炎提供依据，评价各种治疗方案的可靠性。特别是肉芽肿乳腺炎发病初期，肉芽肿组织细胞增速迅猛Ki67蛋白表达显著上调，经过有效的治疗后，Ki67表达下调，能够提示治疗方法或治疗药物是否抑制了肉芽肿组织细胞的增殖，这与化疗可以抑制乳腺癌细胞增殖，使Ki67表达下调的作用相似[8]。通过对增殖细胞核抗原Ki67生物学行为的研究，探讨治疗肉芽肿乳腺炎的最佳方案，特别是肉芽肿乳腺炎发病初期，把肉芽肿组织细胞增殖的猛烈势头控制住，就能够找到保守治疗肉芽肿乳腺炎的方案，这在目前的肉芽肿乳腺炎治疗中还没有文献报道。当然，粗针穿刺标本比较少，病理科医生对特异性表达物判断会存在困难，但只要积极取材，与临床医师密切配合，往往能取得满意的结果，为综合治疗肉芽肿乳腺炎提供可靠的依据。

祖国医学源远流长，在治疗肉芽肿乳腺炎方面，具有巨大的潜力可挖，而时下的大多数肉芽肿乳腺炎患者，都在经历肿块期、红肿期、破溃期，破溃期伤口难以愈合，不得不进行手术。如果我们能够从中西医结合的角度考虑问题，从发病初期给予合理治疗，就会使大多数患者免于手术。

1 李雅勋，顾立学，陶维，等．肉芽肿性小叶性乳腺炎的诊断和治疗．中国妇幼保健，2012，27：4491-4492.

2 Molchovsky A,Fitzgerald B,Freedman O,et al.Approach to inflammatory breast cancer.Can Fam Physician,2009,55：25-31.

3 崔玉荣，孙贻安.肉芽肿性乳腺炎的现代研究.辽宁中医药大学学报，2009，11：48-49.

4 Furino C,Ferrari T,Boseia F,et al.Triameinolone-assisted Pars Plana vitreetomy for Proliferati vevitreoretinopathy.Retina，2003,23:771-776.

5 Kimura H,Kuroda S,Nagata M,et al.Triamcinolone acetonide-assisted Peeling of the intemal limiting membrane.Am JO Phthalmol，2004,137:172-173.

6 闫云珍，赵鹏飞，张春雨，等.针吸治疗乳腺增生“包块”临床研究.河北医科大学学报，2011，32：997-999.

7 Ding SL,Shen LF,Yu JC,et al.Expression of estrogen receptor-alpha and Ki67 in relation to pathol ogical and molecular features in early-onset infiltrating ductal carcinomal.J Biorned Sci，2004,11:911-919.

8 林其声，施雄文，徐书楷，等.新辅助化疗对乳腺癌ki67、cox-2、p53表达的影响及其临床意义.中国当代医药，2009，16：13-14.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.028

050011 河北省石家庄市第四医院(赵海军)；华药集团总医院(王月珠)；河北省唐山市山丰润区中医院(郑艳洁)；河北省唐山市开滦集团总医院(刘冰冰)；河北省石家庄市广安社区卫生服务中心(刘少雷、李红燕)

R 655.81

A

1002-7386(2014)10-1507-03

2013-11-20)