复律宁冲剂拆方抗心律失常的实验研究*

★ 许洁睿 何燕 沈琳 汤诺

(上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032)

心律失常是临床常见病、多发病，治疗心律失常的西药用药后可以控制部分心律失常，但是长期或大量服用有一定的毒副作用，且远期疗效欠佳，不能明显降低患者的死亡率，尤其是在治疗中诱发新的心律失常或使原有心律失常加重(发生率约为5%～10%)而引起了医药学家的特别重视，也使新的抗心律失常药物的开发成为迫切问题[1]。

中药复方是在中医理法方药理论的指导下形成，有君臣佐使配伍，因人而异，临床针对性更强，疗效更明确。但复方中药的有效成分复杂，其作用机制的现代化研究难度更大。拆方研究是当前研究中药复方功效的主要思路和方法，通过拆方研究可寻找中药抗心律失常的最佳组合和作用靶点，深入观察各组中药对心律失常的拮抗作用，以更好的发挥药效，具有重要的理论意义和临床应用价值[2]。

本项目旨在通过对复律宁冲剂按药性、功效、药理作用进行分组拆方研究，应用氯化钡诱发大鼠实验性室性心律失常模型，观察复律宁全方及其拆方组对抗心律失常的作用，为临床应用复律宁冲剂及其各拆方组抗心律失常提供一定的实验依据，并从药效学方面进一步阐明原方的配伍组成原理及可能的作用机制，为精简方药、寻找最佳组方和指导临床用药提供科学依据，也为其后开展电生理方面的研究奠定基础。

1 实验材料

1.1 实验动物 Wistar大鼠，60只，雄性，体重200±10g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，许可证号SCXK(沪)2007-0005，实验动物质量合格证号2007000508172。

1.2 药物与试剂 盐水组：0.9%生理盐水500mL/瓶；阳性对照组：普罗帕酮(心律平)50mg/片；复律宁组：党参、麦冬、五味子、菟丝子、枸杞子、丹参、瓜蒌皮、淮小麦、炙甘草、大枣、龙骨、牡蛎、黄芩、苦参、茶树根；拆方一组(生脉散加味组)：党参、麦冬、五味子、丹参、瓜蒌皮；拆方二组(甘麦大枣汤加味组)：淮小麦、炙甘草、大枣、龙骨、牡蛎；拆方三组(精简方组)：丹参、苦参、瓜蒌皮、黄芩、茶树根(上海中医药大学附属龙华医院药剂科提供生药)。

试剂：①氯化钡分析纯(批号：F20100519国药集团化学试剂有限公司)；②水合氯醛分析纯(批号：20100111国药集团化学试剂有限公司)。

1.3 仪器 MP120-2电子天平：上海精科天平，科技实验中心提供；Powerlab多导生理记录仪：美国BIOPAC公司生产，科技实验中心提供。

1.4 药物的制备 阳性对照组药物制备：普罗帕酮溶液按0.16g/kg/d剂量，将4.48g心律平粉碎后溶解到280mL双蒸水中。复律宁组、拆方一组、拆方二组、拆方三组药物制备：均由上海中医药大学附属龙华医院药剂科提供生药，按原方比例，蒸馏水煮沸后再煎30min，重复3次，合并3次水煎液，过滤，水浴锅浓缩至100mL，4℃保存备用。水合氯醛溶液：5g分析纯配成10%溶液。氯化钡溶液：1g分析纯配成0.4%溶液。

2 实验方法

适应性饲养2～3天后，将60只Wistar大鼠随机分成6组。每组10只。各组给药剂量均为临床人用量的25倍(按公斤体重折算)。各组每日灌胃1次。连续给药7天。末次给药30min后，用10%水合氯醛(300mg/kg)将大鼠腹腔麻醉，麻醉后仰卧位固定于鼠板上，接体表多导联电生理仪，记录正常Ⅱ导联心电图。麻醉30分钟后，从舌下静脉快速注射0.4%氯化钡(4mg/kg)，4秒内注完。从注射完毕即刻开始，分别记录Ⅱ导联心电图，观察每组大鼠心律失常的出现时间、持续时间及心律失常类型。

3 统计方法

数据采用SPSS13.0统计软件进行数据统计，其中各组均数采用均数±标准差值表示，室颤发生率用百分率(%)表示。采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)LSD程序(方差齐性)或Dunnett T3法(方差不齐)分析。室颤发生率用χ2检验分析。

4 实验结果

4.1 复律宁及其各拆方组对氯化钡致大鼠心室颤动的影响 治疗一周后，复律宁组、拆方三组(精简方组)及阳性对照组均能降低氯化钡致大鼠室颤的发生率，与盐水组比较有显著性差异(P<0.01)。阳性对照组、复律宁组、拆方三组对氯化钡致大鼠室颤具有明显的保护作用，可降低室颤发生率。见表1。

4.2 复律宁及其各拆方组对氯化钡致大鼠心律失常的影响 复律宁组、拆方一组(生脉散加味组)、拆方二组(甘麦大枣汤加味组)、拆方三组(精简方组)及阳性对照组均能明显推迟氯化钡致大鼠心律失常的出现时间，缩短持续时间，与盐水组比较有显著性差异(P<0.01)。阳性对照组与复律宁组、拆方一组、拆方二组、拆方三组比较，在推迟氯化钡致大鼠心律失常的出现时间，缩短持续时间方面的作用优于复律宁组、拆方一组、拆方二组、拆方三组，比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 各组药物对氯化钡致大鼠心室颤动的影响

表2 各组药物对氯化钡致大鼠心律失常的影响±s)

复律宁组与各拆方组比较，在推迟氯化钡致大鼠心律失常的出现时间，缩短持续时间方面复律宁组的作用优于拆方一组、拆方二组，差异有统计学意义(P<0.01)；拆方三组的作用优于拆方一组、拆方二组，差异有统计学意义(P<0.01)；而复律宁组与拆方三组的作用非常接近，两者比较无显著性差异(P>0.05)。见表3。

表3 复律宁及其各拆方组对氯化钡致大鼠心律失常的影响 ±s)

5 讨论

复律宁冲剂由党参、麦冬、五味子、淮小麦、炙甘草、大枣、丹参、瓜蒌皮、龙骨、牡蛎、黄芩、苦参、茶树根、菟丝子、枸杞子等十五味中药组成。本方选用经典处方生脉散和甘麦大枣汤为主加减化裁而成，针对心悸“本虚标实”这一基本的病机而设，它在益气养血、清心安神固本的同时，兼顾清热、解郁、理气，扶正祛邪，从而恢复心悸患者“阴平阳秘”的正常生理状态。用于治疗各种功能性和器质性的心律失常，长期服用未见任何毒副作用。经以往的临床和实验研究，证实其对气阴两虚型心律失常有较好的临床疗效[3]，对乌头碱、氯化钙致大鼠实验性心律失常有保护作用。

复律宁冲剂从理、法、方、药等方面体现了中医治疗心悸的特色，主张气血并补，燮理阴阳、标本兼治，整体调节，发挥多靶点治疗心律失常的作用，其在抗心律失常的同时，克服了西药、中药单体、单味药的治标不治本的局限性；解决了心悸患者除心律失常外的其他症状，如乏力、气短、失眠等；避免了抗心律失常西药容易发生毒副反应等缺点，缓解临床症状，提高患者的生活质量。

本研究以复律宁组方药物的药性、功效为依据，以益气养血、清心安神为切入点，将其主要药物分为两组：一组为生脉散加味组(拆方一组)，由党参、麦冬、五味子、丹参、瓜蒌皮五药组成。此组方针对心悸本虚标实病机，以益气养血为主，其中党参、麦冬、五味子三药，一补一清一敛，具有益气养阴之效，加入君药丹参养血活血、佐药瓜蒌皮理气，使益气养血的同时，不致气血呆滞，五药合用，共奏益气养血之效。另一组为甘麦大枣汤加味组(拆方二组)，由淮小麦、炙甘草、大枣、龙骨、牡蛎组成。此组方针对心悸心神失调病机，取宁心安神之意，且淮小麦、炙甘草、大枣、龙骨、牡蛎经药理研究具有镇静、抗惊厥作用。两组药物根据中医传统理论均有治疗心悸作用，但药性、功效又各有侧重，可进一步比较对大鼠实验性心律失常方面的保护作用。复律宁组方中丹参、苦参、瓜蒌皮、黄芩四药经现代药理研究证实，对心肌细胞膜的离子通道具有影响作用，故具有抗心律失常作用。且复律宁组方中的黄芩、苦参、茶树根三药合用，一君一臣一佐，清心安神，化湿解毒，使心火降、痰饮化，有清心祛邪的功效，加入君药丹参养血活血、佐药瓜蒌皮理气，五药合用，具有理气清心活血之效，故选取丹参、苦参、茶树根、瓜蒌皮、黄芩组成精简方组(拆方三组)。

现代药理研究证实，复律宁组成药物中的党参[4]、麦冬[5]、丹参[6]、瓜蒌皮[7]、黄芩[8]等多味药物具有抗氧化、抗自由基、改善心肌供血供氧的作用，故复律宁及其各拆方组抗心律失常的作用机理也包括改善心肌缺血缺氧，打破氧自由基介导的细胞损伤的恶性循环，抑制脂质过氧化物质形成，抑制大量Ca2+内流，因而抑制了氧自由基介导的细胞损伤作用，保护了心肌细胞膜的结构和功能的完整性，减少膜的通透性改变、从而使药物造成的心律失常得以缓解。

本实验证实，复律宁冲剂及其各拆方组可不同程度地延缓氯化钡致大鼠心律失常的出现时间，缩短心律失常的持续时间，有抗实验性心律失常的作用。各拆方组对氯化钡致大鼠心律失常有较好的保护作用，其中拆方三组(精简方组)对心律失常的保护作用与复律宁组无显著差异，其药效作用与全方最为接近。

结合前期研究结果，可推断复律宁冲剂及其各拆方组对抗心律失常的作用机制可能是多方面的，既影响心肌细胞膜对Na+、Ca2+和K+的转运，即时抑制内向电流，加速外向电流，改变了心肌细胞异常的电活动；又因复律宁组成药物中多味单药具有抗氧化、改善心肌缺血缺氧作用，可抑制氧自由基介导的细胞损伤作用，保护了心肌细胞膜的结构和功能的完整性，故也可能通过减少膜的通透性改变，从而使药物造成的心律失常得以缓解。

但是，由于心律失常类型较多，且产生的机制也相当复杂，故复律宁冲剂及其各拆方组抗心律失常作用机制的原理还有待进一步研究探讨。

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[2]韩丽华,王振涛,陈舒茵,等.律复康胶囊对电刺激诱发家兔心律失常模型作用的实验研究[J].陕西中医,2010,10(2):239-240.

[3]金志刚,沈琳,孙丽华,等.复律宁冲剂治疗气阴两虚型心律失常的临床观察[J].上海中医药杂志,2007,41(3):16.

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[6]韩畅,王孝铭,张国义.丹参对缺血和再灌注损伤心肌脂质过氧化和局部血流量的影响[J].哈尔滨医科大学学报,1990,24(4):262.

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