病毒感染与系统性红斑狼疮相关性研究进展

陈荣威

SLE 是自身免疫性疾病的原型，临床表现多种多样，其主要免疫学特征是多克隆B 淋巴细胞活化，并存T 淋巴细胞、树突状细胞(dendritic cell，DC)及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK cell)等多种细胞免疫异常，大量多种自身抗体产生、炎性因子释放增加、免疫复合物形成等，最终导致多系统损害，严重危及人类，特别是育龄女性的健康。SLE 发病机制十分复杂，至今仍不明确。目前认为该病是遗传、性激素、环境、药物、感染和精神因素等综合作用共同引起的。近年研究发现，抗病毒基因的功能缺失与SLE 的亚型相关[1]，SLE 患者体内病毒载量明显增加[2]。结合其他研究表明，病毒感染也参与了该病的发生发展，是SLE 的一个重要病因[3,4]。这些病毒包括麻疹病毒、风疹病毒、EB 病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人类逆转录病毒等。本文就病毒感染与SLE 相关性研究进展作一综述。

1 病毒感染参与SLE发生发展的可能机制

对慢性病毒感染的SLE 患者进行研究，首先发现其血清α-干扰素(IFN-α)含量增加，其次发现患者体液中存在病毒抗体，这些抗体可刺激B 淋巴细胞活化，产生各种抗体。各种病毒感染参与SLE 发生发展的具体机制不尽相同，但大多可能通过分子模拟机制直接或间接经B、T 淋巴细胞发挥作用。

1.1 EBV 感染参与SLE 发生发展的可能机制

EBV 可通过分子模拟机制、多种分子功能模拟、细胞免疫调节、细胞因子、表观遗传学等减少细胞调亡，加剧Ⅰ型IFN 通路异常免疫反应。其诱发SLE 的进一步发生机制可能为：① EBV 通过持续感染B 淋巴细胞，使机体凋亡机制紊乱，B 淋巴细胞过度增生、分化、活化，产生大量多种自身抗体，形成免疫复合物，最终导致SLE 的发病。②EBV 核抗原1 (EB nuclearantigen1，EBNA1)富含甘氨酸和丙氨酸，抑制机体免疫系统的抗原处理和提呈作用，从而使细胞毒性T 淋巴细胞的监视与清除功能下降，促使SLE 的发生[5,6]。③EBV 某些抗原多肽与自身抗原存在高度同源性（如EBNA1 中PPPGRRP 抗原表位与Sm 的PPPGMRPP 抗原表位[7]），针对这些病毒抗原的免疫应答可与机体自身成分起交叉反应, 诱发自身免疫。

1.2 CMV 感染参与SLE 发生发展的可能机制

Newkirk 等[8]发现CMV 感染可引起核内小分子核糖核蛋白U1(small nuclear ribonucleoprotein U1，U1 snRNP)抗体的产生，提示CMV 可能在SLE 的自身免疫应答中起一定的作用。其机制可能为：①CMV 感染可促进细胞凋亡，而淋巴细胞凋亡与SLE发病有关，CMV 有可能通过其感染的淋巴细胞凋亡参与SLE 的发生发展。②CMV 感染可引起CD4+、CD8+T 淋巴细胞亚群、CD4+CD25+T 淋巴细胞及Th1/Th2 亚群失衡，引起SLE。③CMV 感染引起NK 细胞活性下降，免疫监视作用减弱，导致SLE 发生[9]。

1.3 人类逆转录病毒感染参与SLE 发生发展的可能机制

Shih 等研究发现，与健康人相比，SLE 患者外周血单个核细胞(PBMCs)中存在内源性逆转录病毒产物的高转录，推测SLE 的发生发展可能与逆转录病毒有关。逆转录病毒基因表达产物与机体自身细胞有相同抗原，引起自身免疫应答。另有研究表明，内源性逆转录病毒通过整合到与免疫调节相关的位点导致自身免疫的发生。戴巧定等[10]认为，该病毒在易感状态下可能通过分子模拟反转录病毒基因的整合、超抗原作用、反转录病毒表达产物的免疫修饰等作用引起自身免疫紊乱，触发SLE，并促进其发展。

1.4 疱疹病毒感染参与SLE 发生发展的可能机制

白细胞介素(IL)-17 是SLE 发病机制中重要的细胞因子之一[11-13]，IL-17 由Th17 细胞分泌，具有强烈的致炎作用。单纯疱疹病毒(herpes virus)感染人体后形成单纯疱疹病毒侵入介体（herpes virus entry mediator，HVEM），后者是TNFR 超家族成员，具有双相调节T 淋巴细胞活性的作用。HVEM 可阻断Th17 细胞共抑制信号，导致Th17 细胞持续活化，产生大量的IL-17，从而加重自身免疫性炎症反应[14]。崔咏望和曾华松[15]研究发现，SLE 患者感染水痘-带状疱疹病毒后，患者血清中C3、C4 含量继续减少，具体原因不明。人疱疹病毒6 型（HHV6）对T 淋巴细胞具有高度的亲嗜性，可引起T 淋巴细胞的损伤，导致机体免疫功能下降。近年来研究发现，免疫功能低下或抑制的患者更容易获得外源性HHV6 感染或激活潜伏状态的HHV6。激活的HHV6 可感染CD4+T 淋巴细胞，导致机体免疫功能进一步下降，引起SLE 病情活动。

1.5 其他病毒感染参与SLE 发生发展的可能机制

肖进益等[16]研究发现，SLE 患者中存在细小病毒B19 感染，或者有潜在感染或有该病毒复制，并认为该病毒感染可能通过分子模拟或超抗原作用等机制破坏自身耐受作用，导致免疫调节失常，引发自身免疫性疾病。

IFN 家族及其免疫调控通路可能在SLE 发病中起着十分重要的作用，尤其是Ⅰ型IFN 系统在SLE病因发病机制中起关键作用，而Ⅰ型IFN 诱导自身免疫反应是通过调节一系列下游基因的功能表达实现的，MX1 基因为Ⅰ型IFN 诱导的下游基因之一，而MX1 与HBV 和HCV 有密切的联系。

病毒本身有B 淋巴细胞活化因子的作用，也可通过损伤抑制性T 淋巴细胞引起B 淋巴细胞活化。许多研究认为，持续性病毒感染能引起细胞损伤和抗各种细胞成分的抗体形成，它所产生的免疫反应直接损伤感染和非感染细胞。另外病毒本身和机体对病毒的免疫反应改变了淋巴细胞功能，导致免疫监视功能异常，引起免疫缺陷和自身免疫反应。以上均为其他病毒感染参与SLE 发生发展的可能机制。

2 SLE临床表现与各种病毒感染之间的关系

国内学者关于SLE 的临床表现与各种病毒感染相关性的研究很多。2009 年郝邯生和王碗朋[17]研究发现EBV 感染与SLE 患者肝功能损害相关。2009年李迎伟等[18]发现CMV 活动性感染可能与SLE 患者蛋白尿、关节炎有关。2012 年Strasser 等[19]报道1 例SLE 患者感染人CMV（HCMV）引起结肠穿孔。2009 年Cunha 等[20]发现SLE 患者严重的肺部CMV感染可造成肝酶升高，并诱发红斑。2012 年王卓龙等[21]发现，SLE 并发HBV 感染患者发热、肝脏和肾脏受累、血小板减少、CMV 感染者增多，可并发HBV 相关性肾炎。2008 年崔寰等[22]研究发现，SLE患者HCMV 感染组中发热、关节炎等症状的发生率高于非感染组，并且发现HCMV 感染组中24 h 尿蛋白增加。2006 年冯浩等[23]发现，HCV 与口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾病、神经精神症状、发热阳性率无关，与蝶形红斑、皮肤血管炎、肝损害有关。2001年肖进益等[16]研究发现，感染细小病毒B19 的SLE患者中1 例并发血小板减少症，1 例有血小板减少、心脏增大及肾损害，并且均在疾病活动期。由此可见，病毒的活动有可能加重SLE 患者血管及血液系统的损伤，进而造成SLE 患者肾脏、肝脏损害及血小板下降等临床表现。其与患者的发热及其他系统损害的相关性尚待进一步确定。2009 年Fritsch-Stork 等[24]报道1 例SLE 患者感染人T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤病毒（human T-cell lymphotrophic virus, HTLV），3周后死于肿瘤溶解综合征。其他病毒感染与SLE 临床表现的相关研究尚未见报道。

3 各种病毒感染与SLE免疫学之间的关系

2008 年郝飞等[25]认为，病毒感染可能启动了SLE 自身免疫过程。2001 年李慧[26]研究显示，SLE患者Sm 和dsDNA 抗体水平与EBV 感染无明显相关性。崔寰等[22]发现HCMV 感染的SLE 患者抗dsDNA 抗体、AHA、ANUA、B2 糖蛋白抗体、类风湿因子的阳性率均显著高于HCMV 未感染组。2010年尹志华等[27]发现CMV-IgM 抗体阳性率与抗RNP、抗Sm、抗SSA 的出现不相关，与抗dsDNA 抗体、抗心磷脂抗体、C3 阳性率相关。2012 年崔咏望和曾华松[15]发现，SLE 并发水痘组血清中C3、C4 含量减少。Pavlovic 等[28]研究发现，感染细小病毒B19 的SLE 患者，通过激活B 淋巴细胞产生抗ssDNA 自身抗体。冯浩等[23]发现HCV 感染与抗核抗体(ANA)，Anti-Ro/SSA，Anti-La /SSB，抗Sm 抗体(Anti-Sm)无关，与抗dsDNA、类风湿因子、C3 及C4 下降有关。以上研究表明，各种病毒感染几乎均与SLE 患者dsDNA 抗体相关，也可能是造成SLE 补体下降的一个因素。随着更多研究的深入，相信病毒感染与SLE 免疫学之间的关系将越来越清楚。

4 病毒感染研究对SLE治疗的启示

曹永献等[29]研究发现，在SLE 患者血清中IL-10 水平比正常人明显升高，而血清中IFN-γ 水平则低于正常对照组，表明体内存在着Th 细胞失衡，Th2 型细胞免疫反应增强，Th1 型免疫反应降低。故而设想通过采用合适的免疫调节剂使SLE 的Th2 优势应答向Th1 偏移，进行SLE 患者的临床治疗。王长燕[30]经研究认为，新发SLE 患者首次就诊应进行EBV及CMV血清学检查，分析EBV及CMV感染类型，如存在近期感染者应注意完善进一步检查，明确是否存在病毒活动性复制，必要时需抗病毒治疗，否则可能引起病毒感染扩散，而导致严重后果。王卓龙等[21]认为，血清HBsAg 阳性的SLE 患者在接受免疫抑制剂治疗时应联合抗HBV 药治疗。崔寰等[22]认为，对处于病情活动期的SLE 患者来说，早期诊断HCMV感染并进行抗病毒治疗，可以有效控制SLE 患者病情活动，对临床治疗具有重要指导意义。Ramos-Casals等[31]研究显示，抗病毒治疗可提高SLE 患者存活率。Dreyfus[32]研究也表明，抗病毒治疗对SLE 患者可能有益。Guthridge 等[33]给予水痘-带状疱疹病毒血清学阳性的非活动期SLE 患者注射带状疱疹病毒疫苗，未引起疱疹样损害，说明该治疗是安全的。

关于是SLE 患者免疫功能下降或SLE 治疗中应用免疫抑制剂引起了病毒感染还是病毒感染诱发了SLE 目前仍无明确定论。笔者认为可能互为因果，相互促进，故对病毒感染的SLE 患者，必要时需行抗病毒治疗，以阻断SLE 的发生和发展。

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