粪便移植技术的应用研究

舒 龙，胡 继

（1.四川省资阳市雁江区畜牧食品局，四川 资阳 641300；2.重庆市奉节县青莲镇农业服务中心，重庆 奉节 404646）

粪便移植是一种对抗“超级细菌”的治疗方法，是将健康者粪便通过鼻胃管或胃瘘开口导入患者小肠中，利用健康者粪便中的一些有益菌群来化解某些健康危机，也称之为细菌疗法或益生素灌输。这种疗法，因其显著的医疗效果，近些年越来越受到重视。

1 粪便移植的由来

在兽医科学中，粪便移植疗法有着很深的历史渊源，已经在动物身上尝试了几个世纪。像反刍动物如牛，因消化不良不反刍，可以通过饲喂健康牛的瘤胃液来治疗。17世纪，意大利解剖学家Fabricius Aquapendente第一次描述了这种移植现象，并称之为“转宿”，此后，便逐渐产生了转宿的操作程序。通过特制工具，移植某种形式的肠道微生物群来预防和治疗反刍动物的胃肠功能紊乱。

随着抗生素的广泛使用，具有耐药性的“超级细菌”开始出现，严重危胁着人类健康。自20世纪50年代中期以来，个别临床医师开始尝试应用人类某种形式的粪便菌群，来治疗抗生素相关性腹泻和严重的梭菌性痢疾。临床应用经验证明，此疗法对某些梭菌性腹泻和一些未知病原的顽固性结肠炎病例有显著疗效。此后，在耐药菌的巨大压力下，越来越多的临床医师考虑了粪便移植疗法。

2 研究进展与临床应用

2006年细胞学杂志封面展示了一次研究：美国北卡罗来纳州大学的生物学家John Rawls通过跨种属动物间粪便微生物区系移植，来研究机体如何形成粪便微生物区系，粪便微生物区系又是如何影响宿主生理机能的。试验先冲洗老鼠的肠道至无菌，然后移植斑马鱼的肠道微生物群，结果发现移植后菌群的构成发生了明显变化，反之亦然。

同在2006年，Ley等通过比较肥胖人群与非肥胖人群远端结肠菌群的差异，发现肥胖者远端结肠内类杆菌比非肥胖者明显减少，而硬壁菌则相应增加。而且，肥胖者体重减轻1年后，硬壁菌的比例变成与非肥胖者相似。为了再次验证肠道菌群的改变是否导致了机体肥胖，Ley等进行了另一个实验，他们把肥胖型小鼠和非肥胖型小鼠的肠道菌群分别定植于两组非肥胖型无菌小鼠的肠道，2周后发现，定植肥胖型小鼠肠道菌群的无菌小鼠，比起另一组小鼠体重有所增加。Turnbaugh也制造了一个家鼠模型，通过给两组老鼠的无菌肠道分别导入肥胖和瘦弱小鼠的粪便微生物群系，来证明肥胖、饮食与肠道微生物区系的关系。除个别外，他发现导入肥胖小鼠微生物区系的无菌家鼠比导入瘦鼠微生物区系的家鼠的体重要重。这充分说明小鼠体重的增加可能归因于肠道菌群的不同。

2008年，Kalliom等为了明确早期的肠道菌群是否与儿童肥胖相关，通过对25个体重超重的7岁儿童进行前瞻性研究，结果发现，与体重正常的同龄儿童相比，肥胖儿童的肠道双歧杆菌减少，肠球菌增多，说明肠道菌群紊乱发生在体重增加之前。然而，肠道菌群促进体重增加的变化机制尚不清楚。

在2009年9月的欧盟糖尿病研讨会上，荷兰研究人员的临床治疗试验验证了粪便移植是否对代谢病有帮助，微生物群失调是否容易导致糖尿病。他们发现18例有代谢病的病人，在给他们灌输来自瘦的、健康捐赠人的粪便后，使用胰岛素治疗非常有效，而且降低了血脂。

在西方人群中，肠应激综合征是一种常见病，常规的治疗没有满意的效果。然而很多试验证明胚牙乳杆菌对该病有治疗价值，可以减轻疼痛，改善肠功能。除了治疗肠炎疾患外，临床工作者偶尔也用来治疗似乎跟肠道无关的疾病，例如慢性疲劳综合征、痤疮和多发性硬化症，经验证明一些移植病例的继发症状有所好转。新南威尔士州消化道研究中心实施了一项临床实验，使用抗生素治疗18例帕金森患者的难辨梭菌，观察到患者出现便秘，之后采用了粪便移植替代疗法，结果除未发生便秘外，神经病学症状也得到了显著改善。

3 作用机理

移植的粪便中最重要的是常年栖息于肠道内的数以亿计的微生物，它们和肠道上皮细胞等生物成分与食源性非生物成分（未被消化的食物）及来自胃、肠、胰和肝的分泌物（如激素、酶、黏液和胆盐等）共同构成肠道微生态系统。粪便移植的意义就在于重建正常的肠道微生态结构。粪便移植的主要作用机理可能是利用粪便中有益菌种的生态占位，定植抗力，生物夺氧，免疫调节，降低肠腔pH值和细菌代谢产物的营养等。比如治疗由难辨梭菌引起的复发痢疾，其原理是由于肠道菌群间存在生存上的竞争，优势菌群会抑制其他菌群的生长与繁殖，通过恢复肠道菌群结构而达到抑制难辨梭菌生长、繁殖的目的。并且粪便中含有的有益菌种如乳杆菌和双歧杆菌，能产生乳酸、醋酸、丁酸和丙酸等，使肠道内的pH值降低，而肠道pH值降低不仅能够促进钙、镁、铁和铜等离子吸收，而且能增加胃肠蠕动、增进食欲、促进营养物质的吸收和提高机体免疫功能。双歧杆菌属的一些种还可以通过封闭上皮细胞上的结合位点来抑制病原体增殖，增强肠道的黏膜屏障作用和调节肠道通透性。另外，双歧杆菌的细胞壁含有大量的肽聚糖和磷壁酸，具有很强的生物活性，能激发腹腔巨噬细胞、NK细胞和淋巴细胞因子的活性，从而在机体免疫中发挥重要作用。关于粪便移植后更多详细的作用机制，仍需进一步研究。

4 在兽医上的应用前景

在认识到肠道菌群与机体健康的重要关系后，人们开始思考调控肠道菌群的方法。显然，粪便移植是一种最直接的方法和途径，其在医学应用、动物生产领域的深度和广度值得大力研究和开发。笔者根据肠道微生物群功能和众多粪便移植的研究结论，展望了粪便移植在兽医科学上的应用前景，期待日后兽医临床加以证实。

4.1 治疗营养代谢疾病 结肠微生物群的主要代谢功能是对食物残渣、肠道上皮细胞分泌的黏液等进行发酵分解，并合成一些维生素等小分子物质。代谢产生的短链脂肪酸，特别是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐能促进盲肠对钙、铁、镁等离子的吸收。丁酸盐是结肠上皮细胞的主要能量来源，几乎全被吸收利用，影响结肠中上皮细胞的增殖。这些复杂的代谢产物，对宿主而言是能量和可吸收的底物，但同时也为细菌自身的生长和繁殖提供了能量和营养。因此，微生物菌群与机体是共生关系，当一系列原因导致动物机体菌群失调后均可采用粪便移植重构正常菌群，达到缓解和治疗由失调引起的一系列症状，比如兽医临床上常见的恶病质、个体瘦弱、功能性肠便秘和某些营养缺乏症。

4.2 改善机体免疫力低下 肠道黏膜是免疫系统与外环境之间的主要界面。肠道相关淋巴组织是机体最大的免疫细胞群。宿主与肠道黏膜表面菌群的相互作用对于机体免疫系统的发育、成熟十分重要。因此对于免疫力低下的动物，及时通过粪便移植建立正常的肠道微生态结构，让机体免疫系统有机会接触各种微生物，或许可以提高机体免疫力。

4.3 增强屏障保护功能 肠道菌群可以通过以下几种机制发挥屏障功能：营养竞争、占位竞争、肠道上皮细胞黏附位点竞争以及产生抗菌物质。因此，在兽医临床上，对于各种常发性腹泻、抗生素治疗无效的腹泻、顽固性痢疾、急慢性肠炎，以及犬细小病毒病、轮状病毒病等肠道病毒引起的腹泻，可进行粪便移植，在肠道建立起一层生物保护屏障，辅助对抗病原微生物。

4.4 调整机体能量平衡 根据相关试验研究结论，可设想在肉用经济动物生产上，收集强壮健康个体的粪便，移植给瘦弱、食欲不良的个体，达到治疗和促肥育、降低料重比的目的。而对于伴侣动物如犬、猫，则移植瘦小、健康的同种个体粪便，以达到控制体重增长的目的。

4.5 辅助治疗肥胖和II型糖尿病 近年来,有关肠道菌群与机体代谢平衡方面又有了一个新观点：II型糖尿病和肥胖与高脂饮食所激发的机体轻度炎症反应密切相关。然而研究发现，作为一种细菌性因素,肠道菌群中革兰氏阴性杆菌产生的脂多糖是高脂饮食诱发机体出现肥胖症、糖尿病和炎症反应的前提条件。因此，粪便移植或许可用于兽医临床上辅助治疗肥胖症、糖尿病和减轻肠道炎性反应。

目前为止，在使用粪便移植的文献报道中，还没有提到任何副作用。尽管如此，这项技术并未推广，目前仅存在于美国的一些医院。问题之一在于还没有进行过相关的可控研究，无法防止粪便移植可能传播难以发现的疾病，像病毒、致病菌、寄生虫等；之二是因为粪便不是市场销售的生物制品，操作程序没有得到统一的规定，应用剂量也没有文献具体报告；之三是由于筛选健康捐献者的程序复杂，要像检查器官移植捐赠者一样进行检查，成本较高。

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