大剂量氨溴索对胸部术后肺的保护作用

姚景春，张羽捷

(1.山西医科大学，山西太原 030001;2.山西省肿瘤医院，山西太原 030013)

随着医学技术的发展，手术患者年龄增大，手术时肺部保护也迅速发展。尽管临床上肺部保护方法有多种，保护药物各异，但是由于手术时间的不确定或术中麻醉插管的损伤等因素，仍存在术后肺部发生并发症的潜在危险，尤其是老年患者。近年来随着对术后肺部并发症机制的了解，一些学者建议用大剂量氨溴索对术后肺部并发症进行防治，以减轻术后肺部损伤。事实证明，该法对肺部保护有所裨益。本文就部分文献对常见的围手术期肺部损伤机制，大剂量氨溴索的肺部保护效果及保护机理综述如下。

1 常见的围术期肺部损伤机制

创伤和感染是胸部手术术后肺部并发症最常见的危险因素。随着医疗技术的提高，控制感染能力增强，患者年龄、免疫力、基础疾病等间接因素与术后并发症的相关性更加突出。

1.1 手术局部的损伤因素

开胸手术造成的“人工开放性气胸”，使原有的平衡状态被破坏，然后出现纵膈摆动及反常呼吸;麻醉的插管导致局部的免疫平衡打破及自我保护机制的减弱;当行单肺通气时，肺容积减少，功能残气量减少;术中、术后因全身麻醉显示体液相对不足而晶体液补充相对过多或肺叶切除术后局部损伤［1］，均会导致肺水肿的发生，而肺水肿直接影响肺的气体交换，并且易导致肺部感染。术后疼痛或肺叶切除术后直接影响呼吸而导致肺功能不全，继而可能造成不可逆的肺损伤。

1.2 炎症与抗炎平衡

手术本身是一个机体受到创伤的过程，创伤与炎症反应是互为促进因素。当机体受到手术创伤时，机体会发生全身性的应激反应，并会形成全身性炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。同时，机体会生成抗炎介质而形成抗炎反应综合征(Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。此时 SIRS 与 CARS 是平衡的［2］。当此平衡被打破时，CARS中错综复杂的细胞因子网络、大量炎症介质被释放，引发瀑布效应，引起肺组织的损伤，肺水肿，严重时发生急性肺损伤，发展到严重阶段就变成了急性呼吸窘迫综合征。研究发现，各种炎细胞产生的血小板活化因子和甲状腺C细胞来源的降钙素原(Procalcitonin，PCT)在此中发生重要作用［3］。

1.3 氧化及抗氧化平衡

机体正常情况下各种氧自由基与氧自由基清除物如超氧化物歧化酶(SOD)处于平衡状态。当机体接受手术创伤时，平衡会被打破。巨噬细胞被激活后释放的化学因子激活中性粒细胞而产生大量O2、H2O2等，引起氧中毒急性肺损伤。炎性因子、免疫因子、细菌等均可激活巨噬细胞，启动呼吸爆发，生成大量的氧自由基，参与创伤、缺血再灌注、炎症反应等疾病［4］。

1.4 代谢失衡

当机体受损时，肺泡数量及肺毛细血管减少，可导致肺泡局部酶的质与量的改变。肺表面活性物质(Pulmonary surfactant，PS)中 SP－A(SP即 Surfactant protein，表面活性物质结合蛋白)可降低肺表面张力，对肺的炎症及防御过程起重要的作用［5］。在胸部手术时此物质的产生及代谢发生异常，均会加重肺部并发症。

2 大剂量氨溴索的作用机制

2.1 促进肺泡表面活性物质合成和释放的作用

大剂量氨溴索能更好地激活肺表面活性剂系统而刺激肺表面II型细胞的合成和释放PS。主要机制为，通过刺激胆碱－磷脂酰转移酶并增加其活性而促进PS的合成，或通过对肺泡巨噬细胞溶酶体内磷脂酶A的活性的抑制而对肺泡磷脂酶的代谢调节作用来实现［6］。

2.2 抗炎、抗氧化作用

研究表明，大剂量氨溴索可抑制细胞因子、炎症介质的产生及炎性细胞的迁移、趋化［7］。此过程主要是通过减少炎性因子、花生四烯酸等代谢物和对炎细胞趋化、脂质过氧化物组织等的抑制作用来实现的。也有研究者［8］认为，此过程是通过对细胞内钙离子的影响而抑制中性粒细胞的激活过程来实现的。氨溴索具有抗氧化作用，机制可能是消除体内外组织细胞产生的氧自由基，阻止氧化和嗜中性粒细胞蛋白水解组织毒性的作用，以及对蛋白酶C和吞噬细胞的抑制。对照实验研究表明，用大剂量氨溴索组体内SOD的含量较对照组明显增高［9］。

2.3 药物协同作用

大剂量氨溴索对头孢噻吩、氧氟沙星、红霉素等多种抗生素具有协同作用，可能机制是其可以提高抗生素肺组织/血浆浓度比值和影响细菌细胞膜的活性。研究表明，使用大剂量氨溴索的患者，肺部感染率明显降低，抗生素使用时间明显缩短［9］。

2.4 其他作用机制

据报道，氨溴索还具有抗组胺作用，可不同程度降低气道高反应性;影响神经元的钠通道的而具有局麻作用;刺激呼吸道纤毛活动而增强黏液清除能力等。

3 肺的保护作用的可能机理

氨溴索最初作为黏液溶解剂用于促进痰液的排出，主要作用于呼吸道分泌细胞，治疗呼吸系统疾病。近年来，其临床应用更加广泛，特别是大剂量氨溴索对胸部术后肺的保护作用被日益重视。对于胸部手术的保护作用主要体现在大剂量依赖性和有效地防治术后肺部的并发症的发生，增强全身的抵抗能力，缩短住院天数。

3.1 剂量依赖性

大量研究表明，氨溴索的治疗效果和其使用的剂量呈现一定的正相关性，并且其强大的抗炎抗氧化、促进PS合成分泌等作用只有在大剂量时才表现的更突出更明显。Severina等［10］研究发现，只有大剂量时氨溴索才对鸟苷酸环化酶的活性有抑制作用。国内外研究表明［2］，大剂量氨溴索对术后肺的保护作用明显优于常规剂量。

3.2 减少肺部并发症

大剂量氨溴索可以明显防治术后肺水肿、肺部感染、ARDS、低氧血症、呼吸衰竭等并发症。主要通过痰液的稀释溶解使痰液容易排出，通过抗氧化作用减少氧自由基的生成及其对细胞的损伤，通过抑制炎性细胞及其因子的释放并增加抗炎因子的释放而发挥强大的抗炎作用等来实现的。另外，还可通过促进肺表面活性物质的合成，而减轻术后肺不张的发生。罗伟彬等［11］通过对68例肺部手术患者，给予氨溴索治疗，分为150 mg组与30 mg，2次/d组，结果表明，150 mg组患者咳嗽程度、痰液咳出程度、痰量等明显优于30 mg组，差异有统计学意义(P＜0.05);术后肺部并发症明显发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

4 大剂量氨溴索使用的局限性

大剂量氨溴索可能使尿液酸化，尿酸代谢受阻，增加尿路结石风险［12］。也有研究者［13］认为大剂量氨溴索可以增加肺灌注，肺部渗出增加。另外，据国家药品监测中心对氨溴索的不良反应报道，主要有过敏反应、呼吸困难、过敏性休克等，这与使用剂量不存在相关性。由于氨溴索与碱性药物、中药制剂的用药配伍禁忌，临床使用需要单独泵入或输注前后冲管。

综上所述，氨溴索对肺有很好的保护作用。不论是呼吸系统内科疾病，还是急性肺部损伤或胸部手术术后肺的保护作用，均有良好的效果，特别是大剂量使用时。由于其与多种抗生素的协同作用，可以减少术后抗生素的临床应用。但是，目前氨溴索使用剂量的选择上和使用具体时间上尚无统一规范标准，国内外对各剂量的临床应用及作用机制均处于研究探索阶段。大剂量氨溴索的临床应用主要集中于急性呼吸系统疾病，如ALI、ARDS等及胸部手术围术期的应用，但其疗效与剂量的相关性也需进一步大样本及前瞻性研究予以验证。

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