丹皮酚对缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

李 洁 王林洪 田 华 屠世韵

(河北联合大学附属医院眼科 河北唐山 063000)

丹皮酚(paeonol，Pae)又称牡丹酚，是毛莨科植物牡丹根皮和萝科植物徐长卿干燥根或全草的主要活性成分[1]，是一种小分子的酚类化合物，呈白色针状结晶，其分子量为166.17，分子式为C9H10O3，味苦、辛，微溶于水，能随水蒸气挥发，溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、苯和二硫化碳[2]。现在研究发现，丹皮酚具有镇静、催眠、解热、镇痛、抗炎、抗菌等药理作用，同时对缺血再灌注具有保护作用[3]，本文对Pae在缺血再灌注损伤的保护作用做一综述。

1 缺血再灌注损伤的机制

缺血的组织器官在恢复血液灌注后，部分组织器官的原有功能并没得到改善，并且结构破坏得更加严重，甚至出现不可逆的损伤，称为缺血再灌注损伤[4](IR)。这种损伤在血液供应丰富的器官中，表现的尤为明显，如脑梗死、急性心肌梗死、心肺复苏术后脑无再流现象、急性肾小管坏死等。缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，近来研究发现，组织器官血流中断和再灌注使组织细胞产生损伤是一个快速的级联反应，这个级联反应包括许多环节，如白细胞及内皮细胞的相互作用、钙超载作用、氧自由基作用、肥大细胞、补体及免疫复合物的作用[5]等。这些环节互为因果，彼此重叠并相互联系，形成恶性循环，最终导致细胞凋亡或坏死。

1.1 炎性因子的作用 白细胞的作用:IR发生后产生的过量的白细胞能通过阻塞微血管导致细胞缺氧，释放出酶性颗粒成分，产生自由基，激活磷脂酶A2等多种机制损伤细胞。Lehr[6]等认为，花生四烯酸代谢物，主要是白三烯，增加白细胞对血管内皮的粘附和毛细血管的通透性，这是在损伤的一个标志;白细胞产生的主要途径:①化学介质通过脂氧合酶和环氧合酶途径趋化白细胞。②氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化因子释放，粘附分子上调，趋化白细胞。③活化的白细胞在微血管内聚集，又释放大量的炎性介质和细胞因子吸引更多的中性粒细胞聚集、浸润，加重炎症反应造成恶性循环。

1.2 钙超载的作用 IR使ATP生成减少导致能量供应不足，促进钙超载。过量的钙离子通过使线粒体功能障碍，促进磷脂酶激活，分解膜磷脂，促进自由基形成及使肌原纤维挛缩、断裂，生物膜损伤及细胞骨架破坏等多种机制损伤细胞。

钙超载的主要途径:①IR发生后，ATP产生不足，能量衰竭，膜离子梯度不能维持，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，胞外钙离子顺化学梯度涌入。②IR后细胞间隙释放过多Glu，激活受体启动钙通道，引起钙离子内流。③机体内源性儿茶酚胺增加，促进磷脂酰肌醇分解加速，生成三磷酸肌醇和甘油二酯，从而促进细胞内 Ca2+释放，甘油二酯还可使 (蛋白激酶C)PKC活化，从而使该超载发生。

2 丹皮酚在组织缺血再灌注损伤的保护作用

2.1 丹皮酚在脑缺血再灌注损伤的保护作用 有国内学者采用改良的Longa方法[7]制成大鼠左侧大脑中动脉缺血再灌注模型，观察到丹皮酚可减少缺血侧脑组织Toll样受体4(TLR4)表达，尤以丹皮酚高剂量组(30mg/kg)效果明显(P＜0.01)，以及降低缺血再灌注大鼠血清白细胞介素6(IL－6)含量。表明丹皮酚通过抑制炎性因子的释放，从而抑制了一系列与之相关的兴奋性氨基酸神经毒、毒性氧化自由基、酸中毒等反应，并借此完成对脑组织的保护作用。韩永涛[8]等通过阻断颈内动脉颅内分叉部流入大脑中动脉(MCA)的血流制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，观察到丹皮酚显著降低脑缺血再灌注后期脑组织诱生型一氧化氮合酶NOS活性，减少脑组织与血浆、一氧化氮NO和内皮素ET生成，由此提示，丹皮酚可能通过降低缺血再灌注过程中NO神经毒性作用，以及减轻ET血管收缩和神经毒性而对脑缺血损伤发挥保护作用。张硕[9]等研究表明，丹皮酚抑制由缺血再灌注损伤所致的细胞间黏附分子－1(ICAM－1)及血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)表达的上调，提示可能通过降低黏附分子表达减轻大鼠脑缺血再灌注损伤后的炎症反应而发挥脑保护作用。

2.2 丹皮酚在心肌缺血再灌注损伤的保护作用 陆建洪[10]等，通过建立大鼠心肌缺血再灌注模型，并应用丹皮酚进行干预，得到丹皮酚组Bcl－2蛋白表达较模型组升高，Bax蛋白表达较模型组下降，差异有统计学意义(P＜0.01)。表明丹皮酚干预可以减少心肌细胞凋亡，其机制可能与上调抗凋亡蛋白Bcl－2表达以及下调促凋亡蛋白Bax表达有关。翟昌林[11]等，建立大鼠心肌缺血再灌注模型，观察到丹皮酚能够明显降低心肌缺血组织高迁移率族蛋白1(high mobility group box1，HMGB1)的表达，而且高剂量组丹皮酚效果更显著。结果表明，丹皮酚对心肌缺血再灌注损伤具有一定的保护作用及减少大鼠心肌血再灌注损伤梗死面积，是通过降低缺血梗死心肌组织中HMGB1的表达抑制炎症因子路径实现的。

2.3 丹皮酚在肾脏缺血再灌注损伤中的保护作用 丘少鹏[12]等，通过建立兔肾脏缺血再灌注模型，并在不同时间点给予丹皮酚进行干预，得出，经丹皮酚磺酸钠处理后，缺血再灌注60min时血浆MDA含量下降，SOD活性上升，与对照组比较差异有显著性意义。说明丹皮酚通过降低血浆MDA并提升SOD活性对肾脏有一定保护作用。提示丹皮酚对肾缺血再灌注损伤的保护与氧自由基有关。

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[11]翟昌林，黎 莉，张 运.丹皮酚对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护中HMGB1表达的影响[J].中华中医药学刊，2012，10:2284

[12]丘少鹏，王道虎，刘卓炜，等.丹皮酚磺酸钠在动物肾缺血再灌注损伤中的作用[J].中华肾脏病杂志，2001，03:185