影响华法林抗凝作用的因素分析

刘玉辉

(哈药集团医药有限公司药品分公司 150000)

华法林是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。主要用于防治血栓栓塞性疾病。

1 华法林作用机制

华法林是双香豆素衍生物，化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3-5d内产生。维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K(维生素KH2)的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1(植物甲萘醌)所拮抗，大剂量维生素K1(通常大于5mg)可以抵抗华法林的作用达一周以上，因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓(化栓)的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制(纤溶)作用的结果。

2 影响华法林抗凝作用的因素

华法林的抗凝作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用，其阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，致使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用产生障碍，导致产生无活性的凝血因子，从而抑制血液凝固，这就需要待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，因此，华法林服用后2-3 d方起效，4-5 d天达稳态。多种因素可以通过改变华法林的代谢使其抗凝作用增强或减弱，药物和食物是重要的两大方面。在我国，抗生素是最常用药物，除改变华法林代谢外还可以杀灭肠道菌，而肠道菌合成维生素K是人体维生素K的一个重要来源。喹诺酮类、头孢三代、大环内酯类是使用最广泛的3大种类。喹诺酮类、大环内酯类在1周内明显增强华法林的抗凝作用，头孢三代虽然显示与华法林有相互作用，使INR略有升高，但差异无显著性。INR升高同时伴出血症状可以引起患者重视及时监测，适时调整华法林剂量，避免危险发生，但是还有多数患者INR已有明显升高并无出血表现。抗生素是使用范围最广，机率最高，人员最多的药物，我们选择它作为研究对象。此外还有其他多种小范围使用的药物与华法林也有影响，由于病例数少，未能作统计分析。综合分析后我们得出，药物对华法林产生影响快，影响程度大，后效应持续时间长。因此，短时间内(＜3 d)新增或减少药物可以不监测INR，3 d以上则需要监测。食物是人体维生素K的另一重要来源，主要是绿叶蔬菜和油脂类，其中绿叶蔬菜占到82%，以植物甲萘醌(Vit K1)形式存在，维生素K1可通过旁路被还原KH2.华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1所拮抗。绿叶蔬菜富含维生素K，以菠菜、韭菜、油菜较高，达236-436μg/100 g，大白菜中等为89μg/100 g，芹菜茎、萝卜、菜花、黄瓜含量较少为30-40μg/100 g，西红柿最少，仅5μg/100 g。在我国北方地区，这些都是最普遍实用的蔬菜，大白菜就是最常食用的一种冬季主要蔬菜，为此我们选择具有代表性的大白菜作为研究对象。研究结果显示，少量进食大白菜可以略降低华法林的抗凝作用，但不明显，大量食用1周后即可显著降低其抗凝效能，如果保持摄入量相对恒定，INR将稳定在改变后状态。由此我们得出，口服华法林时少量食用含维生素K中等量的食物，对INR影响并不大，尤其处在目标范围较高值，可以放宽监测时间，而非必须马上进行，大量食用1周后INR即会发生明显改变，需要监测，如长期保持此生活习惯，应该增加华法林剂量，使INR恢复目标范围。如果食用维生素K含量是大白菜数倍的食物，那么，连续进食1周之内需要监测。口服华法林对饮食无特殊限制，重要的是保持饮食稳定，相对恒定的饮食是安全的，饮食习惯发生明显改变时才会对其抗凝效能有显著改变，并且能够持续维持在后效应状态。患者不必因为食用了少量富含维生素K的食物频繁监测，亦无需因忌用含维生素K食物影响正常生活。我们主要对药物或食物单方面改变进行了观察，还有另外一种情况即药物食物同时改变，此状况INR变化会比较复杂，难以综合分析。如果两种改变效应是相悖的，可能会因效应相抵INR变化不明显;如果两种效应是相向的，那么短时间内INR就会大大变化，发生并发症的危险更大。所以，当上述情况出现时，慎重起见，需要监测INR。