从健康衰老的角度看待疾病——来自长寿动物研究的启示

隋小芳 王凤玲※ 杨 泽

虽然哺乳动物的基因组构成相当接近，但是不同种系小鼠之间的寿命相差很大，所以啮齿类动物给我们提供了特别的机会，用于识别其中关键的长寿保障体系，包括端粒的维护机制和全基因组维护机制以及肿瘤抑制机制。盲鼹鼠和裸鼹鼠是最长寿的鼠类，研究这些有抗肿瘤和长寿表型的动物，对于我们探索人类的寿命和抗肿瘤及抗衰老相关疾病的机制有很大的启迪和帮助。啮齿类动物是世界上最多的哺乳类动物，约占哺乳类动物的4%，是理想的开展衰老比较研究的模式生物［1］。

1.啮齿类动物在系统发生上相关

啮齿类动物在系统发生上是相关的，但是他们的寿命相差很大，从小鼠和大鼠的2～3 年，到盲鼹鼠＞20 年，海狸、豪猪和松鼠、裸鼹鼠＞30 年。这在啮齿动物中近10 倍寿命的变化，远远大于目前观察到其他哺乳类动物类别内的寿命变化，可能不同的啮齿动物外在捕食引起不同的死亡率会导致其寿命的差异。长寿的啮齿动物，包括裸鼹鼠、盲鼹鼠、海狸、豪猪和松鼠，隶属于不同的进化系统，属于缓慢衰老的啮齿动物，它们至少经历有4 次独立进化。此外，10 倍寿命的差异是比目前遗传、药物或饮食干预小鼠或大鼠所延长的寿命要长的多。事实上，饮食限制干预延长寿命，最多只能增加40%的寿命［2］。Haldane，Williams 和Medawar 提出了衰老进化论，他们认为自然选择的力量会随着年龄的增长而下降。在自然界中，动物几乎均死于被/捕食和事故，因此，超出特定物种动物预期寿命的健康和长寿，在基因水平上，几乎不需要考虑外在生存压力的自然选择。换句话说，一个物种对维持身体健康和生育寿命之外投入的时间，对动物自身几乎没有益处。其次，啮齿动物的身体质量也明显不同。最小的啮齿动物，比如小鼠，平均体量只有20～30g，而最大的啮齿动物水豚的体量为55kg。比较体量大小和衰老是有用的研究指标，许多衰老相关表型均证明有体量依赖性。更重要的是，啮齿动物包括了所有物种可能出现的寿命和体量的4 种组合方式;如大体量和平均寿命(水豚)，大体量和长寿命(海狸和豪猪)，小体量和短寿命(小鼠)及小体量和长寿命(裸鼹鼠)［3］。

2.啮齿动物的衰老进程

啮齿动物的衰老进程类似于人类，与增龄疾病的发病率增加，尤其与肿瘤这一典型的老年人疾病相关。短寿的小鼠和大鼠易患肿瘤，其肿瘤发病率在某些种系鼠中可高达95%。然而，经过多年的观察两个寿命最长的鼠类-裸鼹鼠和盲鼹鼠-非常抗肿瘤，迄今没有自发肿瘤病例的报道。物种之间肿瘤发病率差异是与进化密切相关的，这为我们提供了一个独特的机会，可以通过这些物种来了解相关哺乳动物的抗肿瘤机制。在最长寿的啮齿动物基因组数据出现之前，与长寿和肿瘤抑制机制相关的重要生物学知识是通过跨物种比较获得的。

3.端粒维护和复制性衰老

永久性的终止因端粒缩短引起的细胞增殖-复制性衰老，是人类抗肿瘤的关键机制之一。虽然人体细胞组织中的端粒酶活性受抑，但小鼠的端粒酶是活跃的。现行的观点一直认为长寿物种进化抑制了促使复制衰老的端粒酶活性。为测试这一假设，有人使用了15 种寿命不同的啮齿动物进行比较分析。研究发现，端粒酶活性没有与寿命共同进化，而是和身体体量共同进化。在进化过程中，大型动物(身体质量＞10kg)倾向于在体细胞中抑制端粒酶活性，以减轻因细胞数量的大量增加而带来癌症风险的加大。大型啮齿动物成纤维细胞在体外进行培养时，出现了复制性衰老，使用广谱的哺乳动物细胞也证实这些发现。实验显示体量作为癌症危险因素的重要性，如果癌症细胞随机突变，那么癌症风险一定与细胞的数量成正比。然而，动物越大，癌症发病率越低，这个概念被称为Peto's 悖论。答案是越是大型的动物越可能进化有不同的抗癌机制，其中机制之一是复制性衰老。如果从30g 的小鼠，增大到55kg 的水豚，推测水豚可能有更多的肿瘤抑制机制，那么在更大体量的动物中，如大象和鲸鱼，我们只能推测还有新的和更多的肿瘤抑制机制值得期待［4，5］。

4.控制细胞增殖的机制

类似于复制性衰老，控制细胞增殖是一个肿瘤抑制基因的进化机制，可以抵消因体量增加而增加罹患癌症的风险。肿瘤抑制机制的进化，不仅抵消癌症风险的增加，而且延长了动物的寿命。有趣的是，小型啮齿动物的体外细胞增殖速率尽管没有复制性衰老，但是短寿小鼠细胞的体外增殖速度快，而长寿(最大寿命＞10 年)啮齿动物细胞的体外增殖缓慢，两者之间有显著区别。体内成纤维细胞分裂很少，而体外血清培养基中细胞经生长因子诱导，呈过度增殖。因此，检测体外细胞的生长速率代表了其癌变的易感性［6］。长寿动物成纤维细胞在体外增长缓慢，可能反映了有更严格的细胞周期控制机制，从而限制了细胞的过度增殖。这表明，长寿小啮齿动物的细胞由于缺乏复制性衰老，选择性进化有肿瘤抑制机制，导致了体外细胞的生长缓慢，并可能也阻止了癌前细胞在体内的扩散。

5.身体质量和寿命是肿瘤抑制机制的表型

大于10kg 的啮齿动物，体重与复制衰老共同进化，而寿命大于10 年的啮齿动物进化有更严格的细胞周期控制机制，表现为细胞增殖缓慢不受细胞生长条件敏感性增加的影响。复制性衰老尽管是一种有效的抗癌机制，但通过衰老细胞积累，也增加了组织的衰老。因此，长寿小物种不受复制性衰老的影响，而且通过其他机制避免了癌症。如灰松鼠、土拨鼠和花栗鼠的端粒酶活性特别高，这可能有利于伤口愈合和产生更强健的免疫反应，都需要快速的细胞增殖［7］。因此，来自长寿小动物的研究，开辟了新的肿瘤抑制机制研究路径。

而体量和长寿之间呈正相关的趋势。物种体量越大越长寿，如大象和鲸鱼的长寿性状，进化了数百万年。然而，在同一物种内的个体越大，往往越短寿。如，参与胰岛素样生长因子1(GF1)-生长激素(GH)轴的GF1 基因突变鼠和人类Laron 综合症患者，有同样的长寿表型;体量小(侏儒症)和抗肿瘤。

6.寿命和基因组的稳定性

物种特异性的最大寿命一直与基因组维护能力进化有关。如，短寿小鼠和大鼠的细胞不能够修复紫外线引起的DNA 损伤和双股DNA 损伤［8］。而长寿的人类细胞能够修复，可能是由于人细胞的DNA 修复因子(ADP-ribose)，聚合酶1(PARP1)和DNA-依赖蛋白激酶(DNA-pk，包括催化亚单位PRKDC、X 线修复蛋白5(XRCC5)和XRCC6 的表达水平较低。

7.透明质酸介导裸鼹鼠的肿瘤耐受

接触抑制也是其强大的抗肿瘤的机理。裸鼹鼠的抗肿瘤机制是由裸鼹鼠细胞极端敏感性介导的接触抑制。正常动物细胞相互接触时会停止增殖，增殖停止与裸鼹鼠的INK4 基因的rats 41 活化有关。

触发裸鼹鼠细胞的接触抑制是一种多糖——透明质酸(hyaluronan)。透明质酸是一种丰量的体内分子，称为“细胞外黏质”，是细胞外基质中主要的非蛋白质组分。透明质酸是由乙酰透明质酸合酶HAS1，HAS2 和HAS3 生成，其不同之处在于，产生的透明质酸分子大小不同。在正常组织中广泛分布的透明质酸为具有较高分子量的形式，从而形成高黏度的网络。在炎症，损伤局部和肿瘤，透明质酸以低分子量的形式存在。高和低分子量形式的透明质酸与CD44结合的质量不同，而引发不同的生物结局。高分子量的透明质酸结合CD44，通过抑制有丝分裂信号终止细胞周期。与此相反，低分子量透明质酸结合CD44，促进细胞周期进展。此外，高分子量的透明质酸有抗炎特性，而低分子量透明质酸有促进细胞增殖和炎症进展。因此，高分子量的透明质酸具有抗肿瘤活性，而低分子量形式可以促进肿瘤发生。裸鼹鼠组织中含有极高分子量的透明质酸，具有比小鼠或人的乙酰透明质酸分子长5 倍的透明质酸。用癌蛋白处理小鼠细胞能够引起小鼠细胞形成肿瘤，但是处理裸鼹鼠细胞没有变化。然而，当负责合成透明质酸的HAS2 基因被敲低或负责分解透明质酸(hyalurono glucosaminidase 2，HYAL2)的基因过表达，裸鼹鼠细胞则容易发生肿瘤，这表明高分子量透明质酸是这一物种抗肿瘤的关键分子。裸鼹鼠的HAS2 基因有一个独特的序列，可增强酶的活性;裸鼹鼠组织中透明质酸的代谢率非常缓慢，这两种机制有助于裸鼹鼠维持高水平的透明质酸。据预测，减缓透明质酸降解或改变透明质酸合成酶的活性，可能会建立人类治疗或预防癌症的新疗法［9］。

8.准确的蛋白质合成

裸鼹鼠体内分子生物学的另一个独特的特点是，它的28S 核糖体RNA 可被裂解成两个片段。28S rRNA 的裂解仅见另一个脊椎动物。裸鼹鼠核糖体的这种不寻常的结构特征与小鼠相比，与有更高的翻译保真度相关联。因此，裸鼹鼠细胞产生的异常蛋白更少，这支持了蛋白质越稳定越有助于长寿的假说。

9.干扰素介导盲鼹鼠的抗肿瘤机制

盲鼹鼠的抗癌机制独立进化，采取了与裸鼹鼠不同的路径。值得注意的是，为适应地下低氧环境，盲鼹鼠TP53 基因编码已经进化突变，突变的p53 的氨基酸恰巧也是与人肿瘤p53 相对应的常见变异。盲鼹鼠进化的突变p53，丧失了转录诱导细胞凋亡肽酶的活化因子1(APAF1)的能力，增加了转录诱导编码p53 蛋白的负调节物Mdm2 的能力。因此，盲鼹鼠的p53 不能诱导细胞凋亡。与裸鼹鼠不同，盲鼹鼠细胞没有早期接触抑制的机制，盲鼹鼠的肿瘤抵抗是使用了“焦土”战略，杀死了癌前期细胞及其周边邻近细胞。盲鼹鼠的癌前细胞分泌干扰素-β1，介导着周围大量细胞的坏死。一个独立的研究证实，盲鼹鼠细胞分泌一种可溶性因子，抑制癌细胞的增殖，并触发其凋亡。在p53 基因缺陷小鼠中已经观察到一种类似于干扰素介导的细胞凋亡机制的激活，其中触发细胞死亡是由非编码RNA 的重复元件和转录激活驱动的。此外，盲鼹鼠研究结果表明，肝素酶表达的选择性剪接，显性负调节抑制了胞外基质中硫酸肝素的降解。乙酰肝素酶剪接变异体具有抗肿瘤活性，从而导致盲鼹鼠细胞外基质更趋稳定，其机制类似于裸鼹鼠的肿瘤耐受机制(即，所生成高分子量透明质酸和透明质酸的代谢缓慢)。

10.盲鼹鼠透明质酸和长寿进化

有趣的是，盲鼹鼠细胞类似于裸鼹鼠细胞，产生高分子量透明质酸，但没显示有超敏感的接触抑制。除了调节细胞增殖，透明质酸也是一种有效的抗氧化剂，可能乙酰透明质酸通过改善氧化应激有助于鼹鼠的长寿。例如，裸鼹鼠心脏含有非常高水平的透明质酸(hyaluronan)，可延缓心脏病的发作。为什么这两个物种有高分子量透明质酸?我们推测，最初上调透明质酸的产量，是为适应地下隧道生活，提供所需要的富有弹性的皮肤。后来，进化为抗癌症和长寿表型。总之，裸鼹鼠和盲鼹鼠的研究代表了如何转化长寿啮齿动物模型的发现，到可能会导致有利于人类健康的一个成功范例。

应用基因组学和遗传学方法在某些啮齿类动物中，为公正地发现潜在的基因、分子通路、特殊长寿和抗癌症的分子机制提供了机会。特别吸引人的是，在裸鼹鼠、盲鼹鼠和其他可能的一些物种中，这些性状独立进化。啮齿动物比较基因组学的成就，也得益于这些基因组被完全测序的最佳代表性动物。由于其体型小(相对于大多数其他哺乳动物)，极大的多样性、丰富性和组织的可用性，啮齿类动物也受到许多“组学”方法的关注——最值得注意的是转录组分析。最后，啮齿动物如有短寿命和高癌症易感性的小鼠和大鼠，直接提供了进行比较基因组研究的实验体系［9～11］。

11.比较基因组学的策略

可以在啮齿动物和其相关的动物的多个级别使用不同的方法进行基因组分析，如检测不同物种的独特和共同特征。基因组比对分析，可以应用加州大学圣克鲁兹分校(UCSC)的基因组浏览器，对两个密切相关的、遥远的物种帮助进行比较研究，因为它们提供了两个全基因组和基因比对的界面。比较基因组学的另一种方法是搜索丢失的基因和假基因(即，pseudogenized gene)并作图，其可提供感兴趣物种不再需要的生命过程和系统的信息如，为了地下生存，裸鼹鼠失去了许多参与视功能的基因。对于其具有生物学作用的通路和系统，分析其丢失基因和假基因也是有用的。伴随检索常常进行同线性分析，以确保所识别的假基因对应其他物种有功能的同源基因。

衰老的比较基因组学为啮齿动物的比较基因组分析策略。这种策略首先分析跨物种具有不同寿命动物的基因组，并着重在长寿动物的基因进化，如裸鼹鼠和盲鼹鼠。这些进化可能导致识别到长寿动物性状相关的功能基因。例如，这些方法可能会发现与长寿和癌症耐受相关的种属特异性基因变异。此外，使用“组学”方法可支持跨啮齿类动物进行分析，从而定义这些动物调节寿命和癌症易感性所使用的共同策略。

另一种方法是阳性选择分析，独特的氨基酸置换或可加速进化。应用跨哺乳动物的整个基因组，寻找到了许多基因(基因和位点内)，因此需要强大的去除误报功能，如过滤重复基因的方法。还可以通过通路富集的基础生物学方法，优先考虑拟定的候选基因和区域。

第三种方法是整合这些分析用组学数据库(例如:基因表达图谱，蛋白质组或代谢物谱)和对比物种的谱系，或检查扰动或干预生物体系统的结局。在这种情况下，为进一步研究确定分子靶的优先次序时，指向特定的调节基因、通路、可能的方法或模式。在组学研究中也可以适当地设计，以提高其效能。例如，老龄和长寿研究可以检查整个寿命或影响寿命条件下的OMIC 数据［11～13］。

最后，另一种方法是着重在检索与已知的兴趣生物过程相连接的基因数据。例如，已知与衰老相关的基因和癌基因的驱动程序，可以专注于检索与长寿和癌症相关的兴趣基因组数据。这样的集中研究，易于分析相关联的基因调节区(如启动子、增强子、变异位点和非翻译区)，以及基因的变异。目前还没有普遍接受的策略，以揭开潜在的生物功能基因组的作用，但是相应的方法正在迅速推进，并已经有许多可用的方法［14］。

12.裸鼹鼠的基因组

裸鼹鼠的基因组测序已经完成，明确说明了第一例长寿和抗癌症为目的的代表性动物基因组。在脊椎动物或哺乳动物(包括一些啮齿动物)内，经比较基因组分析识别到的基因可能仅有助于裸鼹鼠特殊的表型与特征。例如，这些动物进化而来的肿瘤抑制基因p16INK4A 蛋白，被发现有助于裸鼹鼠成纤维细胞的早期接触抑制。p16INK4A 蛋白结构改变可以使p16INK4A 蛋白控制的细胞周期机制和介导透明质酸的接触抑制更加敏感。裸鼹鼠突变地另一个重要蛋白质是产热调节线粒体褐色脂肪解偶联蛋白1(UCP1)，这个突变发生在由脂肪酸和核苷酸调控的保守位点上。裸鼹鼠是唯一的无法保持稳定的体温哺乳动物，可以检测到突变蛋白质UCP1，且与此表型一致。然而，还需要进一步研究，以确定这种变化如何影响UCP1 活性和/或功能。裸鼹鼠高度压缩的假基因是视觉感知功能基因，这与裸鼹鼠的地下生活进化是一致的。裸鼹鼠的假基因还有褪黑激素受体和两种参与端粒维护蛋白的突变基因。尽管这些突变与长寿的因果作用仍然未知，但是发现这些假基因可为后续实验分析，提供直接的分子靶点［15］。

13.盲鼹鼠的基因组

盲鼹鼠全基因组序列的最近一项分析表明，进行小鼠、大鼠和裸鼹鼠IFNB1(编码干扰素-β1)与复制事件的基因组比较，已经扩展识别到的基因，包括干扰素信号通路的Mx1基因和参与细胞死亡和炎症调节的多个基因:NFKB，TNFRSF1A，BIRC3，Fem1b 和Aifm1。此外，参与坏死和炎症(TNFRSF1A，Tnfsf15 和NFKB1)三个基因呈现有达尔文进化正选择的证据。连同盲鼹鼠的早期研究识别的p53 的突变表明，盲鼹鼠进化出“弱”的p53 可能作为一种缺氧适应。为了弥补p53 的功能不足，盲鼹鼠进化建立了依赖干扰素-β1 通路基因扩增，来增强免疫炎症反应，也是非常有效的抗肿瘤机制。

盲鼹鼠适应地下生活，独立调适地下生活。独立进化了长寿命和抗癌症的表型。在两种鼹鼠rat60 最近完成的分析，允许基因组之间的比较，结果显示，昼夜时钟调节器负责适应黑暗的基因，SCN9A(也称为NAV17，编码一个伤害感受器的质子门控钠通道)基因功能为通过阻断疼痛诱发组织酸中毒，适应高二氧化碳环境，在这些物种间呈趋同进化。但没识别到共同基因有明显的抗癌症和抗衰老的进化模式。这表明，这些物种独立进化了长寿命和抗癌症有不同的机制来实现长寿和对癌症的抵抗，要获得这种知识或涉及研究更多的物种，以及进行更复杂的数据分析。

14.啮齿动物和其他哺乳动物的比较基因组学

短寿小鼠和大鼠的高品质基因组和一些被测序的短和中寿啮齿动物的基因组序列已经可以利用。毫无疑问，未来几年应用啮齿动物基因组的研究将会增加。举例来说，获取与裸鼹鼠密切相关的达马拉兰鼹鼠基因组序列将是有益的。利用这些基因组资源，对哺乳动物的长寿性状特征进行趋同进化地分析和基因定位的研究。可以通过基因组研究中更严格地测试一个假设是种属特异性增强的长寿是否与上级基因组的维护功效有关，建议进行上述研究。在这种情况下，有不同寿命的啮齿类动物为我们提供了一个独特的机会。的确，可以与现有的许多啮齿类鼠的完整基因组序列进行比较，分析基因组维持基因有关的寿命。超出啮齿动物，最近的2 个鼠类基因组分析表明，DNA 修复和DNA 损伤信号基因ATM，TP53，RAD50，PRKDC 和XRCC5 是根据选择再排，这表明更长寿命的物种基因组的维护系统是选择性压力下存在。这将是有趣的，以确定这些修复基因是否具有独特的签名。这两种生殖细胞和体细胞突变的频率现在可以直接使用的亲子trios 全基因组测序和单cells 进行分析。基因和通路负责在长寿物种更有效地维护基因组识别，可能有助于开发战略，以增加在人类基因组的稳定性。

比较基因组学的应用中为揭示哺乳动物性状分子基础的一个例子是回声定位哺乳动物的进化。类似的比较基因组方法可以应用到长寿和抗癌症。此外，这些方法可以被扩展到基因表达谱，蛋白质组学、核糖体谱和横跨哺乳动物代谢谱的组分析。在这种情况下，相对于物种或谱系特异性适应凸显上述使用裸鼹鼠、盲鼹鼠和布氏蝙蝠的例子，在多个分支长寿或癌症抗性性状的特征。这些研究可能是集中在水平的协调变化和细胞组分的活性，如转录、蛋白质和代谢物。这些组件可以被进一步评估在通路和网络的层次，并集成到延长寿命的细胞模型。总体而言，未来的研究可以揭示两者有助于长寿特质在许多物种和谱系特异性地修改，如裸鼹鼠、盲鼹鼠干扰素和IGF1-GH 轴微型蝙蝠例证的UCP1 共同作用。

15.比较基因组学揭示了布氏蝙蝠的长寿机制

最近完成了布氏蝙蝠，一种非常长寿哺乳动物的基因组测序。4～8g 体重的布氏蝙蝠寿命大于40 岁。比较基因组分析揭示在布氏蝙蝠和其他微型蝙蝠的进化中，生长激素(GH)受体和胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体可能为长寿命做出了贡献，也许到跨膜结构域唯一的变化是他们小体量的进化。有趣的是，这些基因具有众所周知的长寿调控作用，与IGF1-GH 轴有牵连的各种侏儒小鼠的寿命延长，在人类与拉伦综合征其特征是GH 受体功能障碍的年龄相关疾病的发病率下降。值得注意的是，这种适应长寿在裸鼹鼠和盲鼹鼠发现是明显的。微型蝙蝠属于胎盘哺乳动物，回声定位为其独特特征，除了对寿命进化研究之外，最近的重点是应用比较基因组学方法，一项研究发现了微型蝙蝠的DNA 修复基因参与了基因和基因组的维护，而另一项研究已经确定了微型蝙蝠端粒维护基因的变异［13～15］。

16.结论

增加理解连接衰老和年龄相关疾病的分子机制在增进人类健康的进步上是至关重要的。在本文中，啮齿类动物的比较研究是非常实际的，并已形成动物癌症被抑制过程的新认识。从这些初步的研究范例来看，生态造成不同物种的寿命和体重，在不同的物种中共同驱动长寿和抵抗癌症，例如在裸鼹鼠和盲鼹鼠进化的不同肿瘤抑制策略;由高分子量透明质酸介导的接触抑制机制和干扰素介导的细胞死亡机制。

较大体量的动物(体重＞10kg)与复制性衰老的进化有关。巨型哺乳动物如大象和鲸鱼被假定进化有与小体量物种不同，新的抗肿瘤机制，包括人类。长寿小物种的特征是有独特的抗癌机制，如高分子量的透明质酸(HMM-HA)，干扰素-触发的局部组织坏死和严格的细胞周期控制。长寿命的蝙蝠可能进化有更高效DNA 损伤修复系统，以及胰岛素样生长因子1(IGF1)，生长激素(GH)轴线的变更。问号表示其确切分子机制尚不清楚。

啮齿动物类群中的其他物种可能藏匿有新的肿瘤抑制机制。例如，灰松鼠是一种长寿昼夜型啮齿动物，生活在地面上，在组织培养中，灰松鼠细胞不分泌高分子量透明质酸，而是显示有非常高的端粒酶活性和缓慢的增殖速率，这表示还存在没被发现的细胞周期控制机制。这样的机制，不仅可以防止端粒酶阳性细胞经历恶性转化，而且可以用于防止癌症形成中的细胞自然端粒酶活性丢失。物种具有独特适应性的另一个例子是大体重动物，由于啮齿动物的研究显示，体量大于10kg 的动物，其体细胞端粒酶抑制与复制衰老有关。这是合理的，动物的体量越大寿命越长，如大象和鲸鱼可能有尚未发现的独特的机体抗癌适应机制。由于物种的独特生态决定了长寿和抗癌适应进化，人类就不要指望会拥有所有这些抗癌机制和可能受益于进化形成的所有通路。因此，这些种属特异性适应研究和这些在人体中后续应用的策略研究将会开启癌症预防和延长寿命的新通路。抗生素的发明是在人体中后续应用策略的一个成功的例子，其中，经真菌进化的抗菌机制，人类也可以用来获益。侧重于跨啮齿动物长寿保守机制的研究，可能会产生一个功能强大的药物，例如高分子量的透明质酸可以被直接用于人体，也可以研发HYAL 酶(乙酰透明质酸降解酶)的抑制剂，来增加内源性透明质酸的含量、水平和分子量。

DNA 测序技术的最新进展，已经能测序跨物种生物体的整个基因组，并且经比较基因组研究表明，长寿基因是根据物种选择的多个DNA 损伤和修复基因。如何实现更有效的基因组维护，可能会打开理解提高DNA 修复和人类基因组的稳定性思路。比较基因组学还提供了公正看待长寿动物及其独特适应进化的遗传策略。裸鼹鼠、盲鼹鼠和布氏蝙蝠这三个长寿哺乳动物的基因组透露，不同的动物在寿命控制上使用不同的种系特异性机制。这些长寿动物的基因组知识，无疑也可用于理解抗癌症的基因组。

总之，经不同的标准模式生物研究，以便包括不同物种的长寿和易患癌症动物是至关重要的，因为短寿和癌症易感的小鼠与大鼠可能会丢失长寿和抗癌症的机制。集中和深入长寿啮齿动物分子生物学研究和比较基因组学研究，将有助于加深对衰老和癌症知识的进一步理解。

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