卵巢子宫内膜异位囊肿腹腔镜保守性手术后治疗方法的应用评价▲

杨 冰 叶 元 陈 辉 李昱川 王晓谦

(桂林医学院附属医院 1妇科；2 超声影像科，广西桂林市 541001)

卵巢子宫内膜异位囊肿腹腔镜保守性手术后治疗方法的应用评价▲

杨 冰1叶 元1陈 辉2李昱川1王晓谦1

(桂林医学院附属医院 1妇科；2 超声影像科，广西桂林市 541001)

目的探讨卵巢子宫内膜异位囊肿腹腔镜保守性手术后后续治疗方法的临床价值。方法卵巢子宫内膜异位囊肿Ⅲ～Ⅳ期并经腹腔镜手术治疗的患者64例，按术后自愿接受LNG-IUS、孕三烯酮或GnRH-a治疗分为3组：A组(LNG-IUS组)21例，B组(孕三烯酮组)23例，C组(GnRH-a组)20例。观察3组治疗前、后3个月、6个月、1年、2年的痛经程度[即视觉模拟评分(VAS)]、月经量、血清CA125的变化及3组复发率的比较。结果3组患者治疗后痛经VAS评分、月经量、血清CA125水平明显下降，与手术前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组治疗后3、6个月时痛经VAS分值下降、月经减少、血清CA125下降效果相当；治疗后2年，B组、C组患者上述指标恢复到治疗前水平，而A组与治疗6个月时水平相当，与B组、C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组、C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后3组分别出现个别复发病例，治疗2年后A组复发率9.52%，B组复发率21.74% C组复发率15%，但3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于无生育要求的EMT患者，LNG-IUS与孕三烯酮、GnRHa的治疗效果相当，同时有避孕作用，且其价格比GnRHa制剂便宜，特别适用于合并子宫腺肌病的EMT患者长期的维持治疗，用药便捷有效，作为术后巩固治疗更为经济便利。

卵巢子宫内膜异位囊肿；左炔诺孕酮宫内缓释系统；孕三烯酮；GnRHa；疗效；复发率

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT，简称内异症)多发生于育龄妇女，具有临床发生率高、复发率高、难以根治的特点，是困扰妇科医师一大难题，如何进行合理的个体化的治疗已经成为妇科医生普遍关心的问题。卵巢最易被异位内膜侵犯，是内异症最常见的病变部位，形成卵巢子宫内膜异位囊肿。目前腹腔镜手术是首选治疗方法，但难以清除所有病灶尤其是深部浸润病灶而易复发，腹腔镜术后如不加用药物治疗，术后复发率约为40%，故术后药物治疗非常必要[1]。目前常用的辅助药物有孕三烯酮、丹那唑、米非司酮以及GnRH-a等，但均有风险而难以长期使用。左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，商品名：曼月乐)是一种含孕激素T型宫内节育器，最初仅用于避孕，随着临床的应用发现其通过宫腔内释放高效孕激素发挥效应，可用于治疗子宫内膜异位疾病。本研究选取临床常用的孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)和曼月乐作为卵巢子宫内膜异位囊肿腹腔镜术后的治疗方法，比较三种治疗方法的临床疗效及复发率，以期为EMT患者保守性手术术后选择巩固治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2011年1月至2012年3月在本院因诊断卵巢子宫内膜异位囊肿Ⅲ～Ⅳ期并经腹腔镜保守性手术治疗，术后经病理检查确诊，术后自愿接受LNG-IUS、孕三烯酮或GnRH-a治疗的患者64例为研究对象，按选择治疗的方法分为3组：A组(LNG-IUS组)21例，B组(孕三烯酮组)23例，C组(GnRH-a组)20例。患者均为已婚已生育妇女，年龄25～40岁；术前均有不同程度痛经、下腹痛、性交痛，近几年内无生育要求，月经周期正常，术前未应用性激素治疗，无血栓、高血压病史，肝肾功能正常。各组间年龄、病程、AFS评分均无统计学差异 (P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 腹腔镜手术 手术选择在月经干净3～7 d，手术方式为腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术+腹腔内膜异位病灶切除术或者烧灼术+盆腔粘连分解术，保留子宫和双侧或一侧卵巢；术后病理证实子宫内膜异位症；ASRM分期为Ⅲ～Ⅳ期。

1.3 术后治疗方法 A组病例于术后第1个月经周期5～7 d在宫腔放置LNG-IUS；LNG-IUS由拜耳有限公司广州分公司生产，内含左炔诺孕酮(LNG)52 mg，每日释放20 μg，有效作用期限5年。放置前向患者详细交代可能出现的不良反应及注意事项，由专人放置。B组病例予口服孕三烯酮胶囊(北京紫竹药业有限公司生产)，月经第1天、第4天各口服2.5 mg，以后每周服用 2次，每次2.5 mg，整个治疗过程中每周服药时间保持不变，服药3～6个月；C组病例予GnRH-a治疗，采用亮丙瑞林3.75 mg于月经第1日皮下注射，每隔28 d注射 1次，共3～6次。3组均不配合其他任何药物治疗。

1.4 监测与观察指标 所有病例治疗前进行痛经程度评估、月经量测算、妇科检查、血清CA125水平检查，并行阴道彩色超声了解子宫附件的情况。另于治疗后3、6、12、24个月各随访1次，专人负责联络、复查并记录。随访内容包括痛经程度，即采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分、月经量和周期情况、其他不良反应、盆腔检查，复查CA125水平、肝肾功能，月经干净3～7 d内经阴道彩色超声了解子宫附件的情况及LNG-IUS在宫内的位置，彩色超声均由专人负责操作。

1.4.1 痛经程度评估 由专人记录患者痛经VAS评分情况：0分：无痛；3分以下：轻微疼痛，患者能忍受；4～6分：疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10分：有渐强烈的疼痛，疼痛难忍。痛经缓解是指痛经程度评分较前有降低，痛经治愈是指痛经程度评分降至0分。

1.4.2 月经量计算 所有患者按照同一标准使用、更换同种卫生巾，月经量以患者放置前经期所用的卫生巾数为基数(100%)，详细记录放置后每一经期所用同种卫生巾的数，并与放置前比较，计算出放置后月经量占原月经量的百分比，并指导患者连续记录月经日记。

1.4.3 血清CA125水平 月经周期第2～5天抽取外周血应用免疫放射分析法检测，术后闭经和月经稀发患者则依原月经周期推算出的月经周期第2～5天抽血检测CA125水平。

1.4.4 复发判断标准 随访期间又出现痛经等临床表现；B超检查考虑卵巢子宫内膜异位囊肿(按B超诊断卵巢子宫内膜异位囊肿的标准)，二者有一则诊断为内异症复发；伴或不伴血清CA125水平下降后又升高，且除外其他疾病。

1.5 随访 由专人进行定期随访，采用电话、门诊复诊等方式随访，记录痛经VAS评分、血清CA125水平，回收的月经日记由专人整理、计算，记录月经情况，统计3组的复发率和复发时间。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用重复测量资料的方差分析。计数资料用率表示，采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 痛经评分及月经情况比较 3组患者治疗后随访期间痛经、慢性盆腔痛或性交痛明显缓解，月经量明显减少，与手术前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后3、6个月时痛经VAS分值下降及月经减少效果3组相当；此后B组、C组部分患者疼痛症状随观察时间推移渐加重，随访到治疗后2年，B组、C组患者痛经VAS分值及月经量恢复到治疗前水平，而A组在治疗后2年时痛经VAS分值下降及月经减少效果与治疗6个月时相当，与B组、C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组、C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 各组痛经状况(VAS)和月经情况(100%)比较 (x±s)

2.2 血清CA125水平比较 3组患者术前血清CA125水平均略高于正常值，组间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3、6个月后3组患者血清CA125水平均明显下降，与手术前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2年后，A组保持低水平，而B组和C组较治疗后6个月有升高，A组与B组、C组比较差异均有统计学意义(P<0.05)， B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 3组患者血清CA125比较 (x±s，U/mL)

2.3 复发率及复发时间比较 3组治疗后6个月内，B超检查盆腔无包块复发，3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后3组分别出现个别复发病例，3组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。治疗2年后随访发现，A组应用曼月乐期间出现痛经缓解后复发和(或)B超检查有内异灶和(或)CA125升高2例，复发率9.52%；B组有5例出现上述复发的症状，复发率21.74%；C组有3例出现上述症状，复发率15%，B组复发例数(率)较A组、C组稍高，A组、C组相当，但3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 各组复发时间及复发例数比较 [n(%)]

3 讨 论

腹腔镜手术可以对卵巢子宫内异症患者进行检查，并同时切除病灶、分离粘连、恢复盆腔解剖结构，从而达到缓解症状、促进生育以及减少复发的目的，是EMT诊断的金标准及首选的治疗方式。由于EMT术中大多病灶致密粘连，分离时卵巢子宫内异囊肿易破裂，以致术中难以彻底清除所有病灶尤其是深部浸润病灶，术后残留的病灶受卵巢激素的影响可继续生长而致复发。据报道其2年复发率为21.5%，5年复发率在40%～50%[2]。术后用药既可减灭残余病灶，减少或推迟EMT复发，又有预防恶变的多重作用。

由于雌激素依赖性是异位症最根本的生物学特征，目前治疗的药物均是通过拮抗雌激素、破坏雌激素的释放或合成中不同的环节来发挥作用。GnRH-a对垂体-卵巢有抑制作用，长期应用GnRH-a消耗了下丘脑-垂体传导的突触物质降调作用，抑制垂体促性腺激素的释放，进而抑制卵巢雌二醇和孕酮的释放，同时因GnRH-a有促进EMT细胞凋亡和抑制细胞增殖的作用，而成为目前治疗EMT的理想药物[3]。孕三烯酮是19-去甲睾酮衍生物，有强抗孕激素、中度抗雌激素和抗促性腺激素作用，并有轻度雄激素样活性，能抑制促性腺激素(FSH、LH)的释放，抑制卵巢分泌功能，使血液中孕激素和雌激素水平下降，是治疗子宫内膜异位症的有效药物[4]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)是一种含孕激素的T型宫内节育器，其通过宫腔内释放高效孕激素发挥效应，以20 μg/d的恒定剂量释放LNG，子宫内膜局部药物浓度是血循环药物浓度的1 000倍。近几年研究发现LNG-IUS通过以下作用达到治疗EMT的目的：①LNG具有很强的孕激素活性，直接作用于子宫内膜，致其萎缩、失活；②宫腔内高效孕激素降低子宫内膜腺体和间质ER-α、ER-β和PR表达，使内膜对循环中的雌激素反应下降，抑制内膜增殖，减少经量，甚至闭经[5]；③通过凋亡途径抗子宫内膜增殖，导致子宫内膜萎缩，减少出血[6]。

本研究观察了64例腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿手术后采用不同方式治疗，结果显示，LNG-IUS组、孕三烯酮组和GnRHa组治疗6个月以内3组患者痛经、慢性盆腔痛或性交痛明显缓解，月经量均显著减少，平均VAS评分均明显降低，与手术前比较，3组差异均有统计学意义(P<0.05)，3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示LNG-IUS可降低痛经VAS评分，具有良好的止痛效果，显示除外手术因素对止痛效果的干扰，卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后宫腔放置LNG-IUS与药物GnRHa、孕三烯酮的辅助治疗有着相同的临床治疗效果。治疗后1年，B组、C组部分患者疼痛症状随观察时间推移渐加重，随访到治疗后2年，部分患者痛经VAS分值及月经量恢复到治疗前水平(P<0.05)。而A组在治疗后2年时痛经VAS分值下降及月经减少效果与治疗6个月时相当，与B组、C组比较差异有统计学意义(P<0.05)。可能与LNG-IUS长期宫内缓释的高效孕酮可直接作用于子宫内膜抑制其增生，减少月经量，宫腔缓释的LNG可经淋巴途径和血液途径到达组织作用于异位病灶，致其萎缩、退化，正是因月经量减少避免了逆流经血的刺激，使得痛经症状缓解，这也符合在位内膜是子宫内膜异位症病因的源头学说[7]。而药物治疗在停药后卵巢功能逐渐恢复，雌激素水平恢复后易导致内异症症状体征复发。

近年来，学者们普遍认为CA125在诊断EMT和监测治疗方面具有一定价值，尤其在病情监测方面。本研究显示，3组EMT患者术前血清CA125水平较正常值偏高，术后3个月，患者血清CA125值均显著下降。考虑是由于腹腔镜保守性手术使肉眼病灶清除，CA125分泌大大减少，加上3组药物治疗的作用所致。术后6个月，3组血清CA125均较术前仍明显下降，表明LNG-IUS、GnRHa和孕三烯酮均可有效地降低EMT患者的血清CA125水平。术后A组保持低水平，而B组和C组较治疗后6个月有升高，A组与B组、C组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明放置LNG-IUS宫内长期释放的左炔诺孕酮使异位病灶缩小，病情控制，并抑制异位子宫内膜细胞合成和释放CA125所致，而随着GnRHa和孕三烯酮药物治疗的停止，部分患者病情有所复发。因此，间接说明EMT患者血清CA125水平可以用于监测病情。

本研究结果显示，治疗1年后3组各出现1例复发病例，治疗2年后，A组出现痛经缓解后复发和(或)B超检查有内异灶和(或)CA125升高等复发症状2例，复发率9.52%，B组5例复发，复发率21.74%，C组3例复发，复发率15%，B组复发例数/率比A组、C组较高，A组、C组相当，但3组比较无统计学差异(P>0.05)，考虑本研究每组病例数较少，以后需要加大研究病例数继续观察。单从复发例数来看，认为LNG-IUS能长期释放左炔诺孕酮有效诱发子宫内膜腺体萎缩，广泛间质蜕膜化，在源头上遏制EMT，改善EMT患者的盆腔疼痛和痛经，减少经量，与GnRHa和孕三烯酮相比，LNG-IUS缓解EMT患者的痛经疗效相当，可减少术后痛经复发[8]；在安全性上不增加心血管风险，且降低血脂[9]；不引起低雌激素症状，可长期应用；但不规则阴道流血发生率高于孕三烯酮和GnRHa。GnRHa是当今治疗EMT的主要药物，疗效较好，但长期使用可导致低雌激素状态和明显的骨量丢失，且其价格昂贵，不易普及。Vercellini等[10]认为GnRHa并不优于其他药物。GnRHa与其他药物同样表现为药物依赖，而延长用药时间带来的益处与其昂贵的医疗费用及不良反应相比优势并不明显。虽然目前提出多种反加、反减方案，安全延长GnRHa用药时间至1～2年甚至更久，但仍有随机研究认为即使反添加雌激素和孕激素，6～24个月的GnRHa治疗仍造成明显的骨丢失[11]。而孕三烯酮的耐受性、安全性及疗效均不及GnRHa。

总之，目前报道的EMT复发率仍居高不下，术后药物治疗的有效性还缺乏明确的证据，几乎所有的药物治疗都是“依赖性”的。对于无生育要求的EMT患者，LNG-IUS不仅起到与孕三烯酮、GnRHa相当的治疗效果，同时起到避孕作用，且其价格比GnRHa制剂便宜，特别适用于合并子宫腺肌病的EMT患者长期的维持治疗，用药便捷有效。LNG-IUS较高的续用率和满意度显示其具有良好的依从性。此外，LNG-IUS一经放置，有效药物释放长达5年，从EMT治疗的长期性考虑，宫内放置LNG-IUS作为术后巩固治疗更为经济便利。

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Applicationevaluationoftreatmentmethodsafterlaparoscopicconservativesurgerywithovarianendometriosiscyst

YangBing1,YeYuan1,ChenHui2,LiLiyu1,WangXiaoqian1

(1.GynecologyDepartment; 2.UltrasonographyDepartment,theAffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541001,Guangxi,P.R.China)

ObjectiveTo investigate the clinical value of several subsequent treatments after conservative surgery with ovarian endometriosis cyst.MethodsSixty-four patients diagnosed with ovarian endometriosis cyst of stage III to IV and performed with laparoscopic conservative surgery were divided into 3 groups according to their acceptance of treatment with LNG-IUS, gestrinone,or GnRH-a. There were 21 cases in Group A (LNG-IUS group), 23 cases in Group B (gestrinone group), and 20 cases in Group C (GnRH-a group). Before treatment, 3 months, 6 months, 1 year, and 2 years after the treatment, the degree of dysmenorrhea, i.e. visual analog scales (VAS), changes of menstrual capacity, and serum CA125 of 3 groups were observed, and the recurrence rate of all groups were compared.ResultsThe VAS scores of dysmenorrhea, menstrual capacity, and serum CA125 level of patients in the 3 groups decreased obviously after the treatment, which were of statistical differences compared with those before the treatment (P<0.05). After 3 and 6 months′ treatment, the VAS scores of dysmenorrhea of patients in the 3 groups decreased, their menstrual capacity reduced and serum CA125 level dropped at the same degree. But 2 years after the treatment, the above-mentioned indicators of patients in Group B and C returned to the levels before the treatment, while the level of the indicators of Group A remained almost the same as that at 6 months, which were of statistical difference compared with those of Group B and C (P<0.05); but there was no statistical difference of the indicators between Group B and C (P>0.05). As for the recurrence, a few cases occurred respectively in 3 groups 1 year after treatment; and 2 years after the treatment, the recurrence rate of Group A, B, and C was 9.52%, 21.74%, and 15% ,respectively, but there was no statistical difference between the 3 groups (P>0.05).ConclusionFor EMT patients without bearing requirement, LNG-IUS has almost the same treatment effect as gestrinone and GnRH-a. Meanwhile, LNG-IUS has contraceptive effect, and costs less than GnRH-a, so it is especially applicable for the long-term treatment of the EMT patients combined with uterine adenomyosis for its convenience, effectiveness in drug use, and economy in the postoperative consolidation therapy.

Ovarian endometriosis cyst; Levonorgestrel-releasing intrauterine system; Gestrinone; Gonadotropin-releasing hormone agonist; Curative effect; Recurrence rate

广西桂林市科学研究与技术开发计划项目[20110119-1-5]

杨冰(1972～)，女，硕士，副主任医师，研究方向：子宫内膜异位症、妇科内分泌疾病及内镜治疗。

R 71

A

1673-6575(2014)04-0423-05

10.11864/j.issn.1673.2014.04.11

2014-03-30

2014-06-02)