养正消积胶囊对肝癌经动脉化疗栓塞后生活质量的影响

冯景见，檀军丽，郭燕，王贵法，赵敬霞，吴小良，王晓燕，高彤

通络药物研究

养正消积胶囊对肝癌经动脉化疗栓塞后生活质量的影响

冯景见，檀军丽，郭燕，王贵法，赵敬霞，吴小良，王晓燕，高彤

目的观察养正消积胶囊对肝癌经动脉化疗栓塞(TACE)后生活质量的影响。方法将原发性肝癌患者60例随机分为对照组和治疗组，其中对照组30例，只接受TACE；治疗组30例，给予TACE+养正消积胶囊；疗程均为28 d。于术前、术后采用QOL核心量表(QLQ-C30)评估，评估其中5个功能领域、3个主要症状领域和6个单项条目。结果治疗组剔除2例，对照组剔除3例，治疗组临床获益(CB)为89.3%(25/28)，对照组临床获益(CB)为92.6%(25/27)，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者功能量表评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组在疲乏、恶心呕吐、疼痛、睡眠障碍、食欲减退、腹泻等评分与治疗前比较有明显改善(P<0.05，P<0.01)。对照组仅疲乏、食欲减退较治疗前改善(P<0.05)。对照组疲乏、恶心呕吐、疼痛、睡眠障碍、食欲减退、腹泻评分分别降低了7.83%、4.01%、2.78%、7.41%、7.41%、2.74%,治疗组分别降低了11.91%、5.07%、13.99%、15.47%、15.47%、9.53%，治疗组的改善较对照组更为明显(P<0.05)。TACE术后出现骨髓抑制，对照组WBC降低多于治疗组(P<0.05)，ALT、AST 2组比较差异亦有统计学意义(P<0.05)。结论养正消积胶囊能显著提高肝癌患者TACE后的生活质量。

养正消积胶囊；肝癌，原发性；经动脉化疗栓塞；生活质量

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，大部分患者就诊时已是中晚期,失去手术机会。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝癌的重要治疗方法 。但TACE术后常出现疼痛、恶心、呕吐、腹胀等不良反应,影响患者的生活质量。传统的中药在提高肿瘤患者生活质量上有着积极的作用，对此我们对养正消积胶囊在肝癌TACE后对患者生活质量影响进行了研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月—2013年6月在我院肿瘤科行TACE治疗的中、晚期肝癌患者60例，其中21例经超声引导下穿刺活检病理确诊，39例经过临床表现、甲胎蛋白 (AFP) 水平、CT或MR影像学表现诊断为中、晚期肝癌，均符合美国肝病研究协会(AALSD)诊断标准[1，2]。纳入标准：(1)有明确诊断的原发性肝癌;(2)年龄18～75岁;心、肾及造血功能正常; (3)治疗前1个月未用放化疗等抗肿瘤治疗; (4)预计生存期在3个月以上；(5) ECOG评分≤2分；(6)入组患者治疗前均签署知情同意书，该研究获得医院伦理委员会批准。排除标准：(1)肝功能严重障碍：严重黄疸(TBil>51 μmol/L),不易控制的大量腹水、Child C级；(2)动—门静脉分流，门静脉主干癌栓形成；(3)肝癌占全肝≥70%；(4)肝内感染如肝脓肿；(5)白细胞≤3.5×109/L；(6)全身多发转移；(7)碘过敏；(8) 未按规定服药或资料不全者。将60例患者随机分为2组，每组30例，2组患者基线特征包括性别、年龄、基础病、Child分期、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 所有患者TACE均在DSA(德国西门子公司)机上完成，均选择股动脉入路，术中选用5FRH或C2导管(日本泰尔茂株式会社)，依次行腹腔动脉、肝总动脉造影，明确肿瘤大小、数量、位置及血供，必要时经肠系膜上动脉行间接门静脉造影。使用2.7F微导管(日本泰尔茂株式会社)行肿瘤供血动脉超选择插管，以顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产)60 mg动脉灌注化疗，再行表阿霉素(浙江海正药业有限公司生产)20～40 mg与超液化碘油(法国加柏公司生产)8～20 ml乳化剂和/或直径350～550 μm PVA(聚醋酸乙烯酯)颗粒(杭州艾力康医药科技有限公司生产)栓塞治疗。如术中出现膈动脉、网膜动脉、胃左动脉等肝外供血，予肝外供血动脉超选择插管行TACE治疗。术中造影使用0.3碘海醇(江苏扬子江药业集团有限公司生产)50～120 ml，动脉造影使用高压注射器(日本NEMOTO)，压力300PSI(磅/平方英寸),造影时控制呼吸。治疗结束后，拔除导管，穿刺点压迫止血。对照组单纯TACE治疗。治疗组TACE加服养正消积胶囊4粒(0.39 g/粒，石家庄以岭药业股份有限公司生产)每日3次，自介入当天饭后30 min温开水送服，连用28 d为1个疗程。

表1 2组患者基线特征

1.3 观察项目

1.3.1 疗效评价：于治疗前3 d及治疗4周后对全部病例行腹部增强CT，根据肿瘤强化情况评价疗效。根据mRECIST1.1标准[3]:基线测量肝内病灶最长径，多发病灶选择2 个可测量的最大病灶为靶病灶，计算2 个病灶最长径之和，TACE 治疗后随诊增强CT 或MR，测量靶病灶动脉期强化部分的最长径或最长径之和，与基线测量可不在同一轴线上，并尽可能避开液化坏死和碘油聚集区域。mRECIST的疗效分级:CR 为所有靶病灶动脉期强化消失; PR 指与基线相比，所有靶病灶存活肿瘤最长径总和缩小30% 以上; PD 指靶病灶存活肿瘤最长径总和增加20% 以上且长径绝对值增加5 mm 以上，和/或出现新病灶; SD 指病灶缩小未达PR或增加未至PD。结果由1名放射科副主任医师和肿瘤科医师共同评价肝脏增强CT，如果意见有分歧时，组织集体阅片并达成共识。临床获益(CB):TACE治疗后4周进行影像学评估，CR+PR+SD 的患者定义为CB。

1.3.2 生活质量评分：采用欧洲癌症研究与治疗组织QOL核心量表(QLQ-C30)进行问卷调查，核心量表由1个整体健康领域、5个功能领域(躯体、角色、情绪、认知、社会)、3个主要症状领域(疲乏、恶心呕吐、疼痛)和5个单项条目(呼吸困难、食欲减退、睡眠障碍、便秘、腹泻等)组成，共有30个条目，评分严格按照EORTC QOL组规定步骤,将所有领域得分均转换为百分制标准分数[4]。其中健康领域和功能领域评分越高，代表生活质量越好；而在症状领域和单项条目中评分越高，代表生活质量越差。

1.3.3 安全性指标观察：所有患者治疗前分别检查凝血五项、肝肾功能、血糖、电解质、心电图和二便常规等，治疗前后各记录1次。并观察有无出血、异位栓塞和药物过敏。

2 结 果

2.1 疗效比较 治疗组有2例未完成评估， 对照组有2例未完成评估,1例失访，上述5例患者未列入疗效统计。治疗组临床获益(CB)为89.3%，对照组为92.6%，2组差异无统计学意义(P﹥0.05)。见表1。

表2 2组疗效比较 [例(%)]

2.2 生活质量评分 应用EORTC QLQ-C30[4]进行问卷调查，对2组患者治疗前后的生活质量进行评估。功能量表评分无明显差异(P>0.05)。2组治疗后在疲乏、恶心呕吐、疼痛、睡眠障碍、食欲减退、腹泻上均较治疗前有改善，对照组各项评分降低率分别为7.83%、4.01%、2.78%、7.41%、7.41%、2.74%,治疗组分别为11.91%、5.07%、13.99%、15.47%、15.47%、9.53%，2组降低率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后疲乏、恶心呕吐、疼痛、睡眠障碍、食欲减退、腹泻评分均值较治疗前改善明显(P<0.05，P<0.01)，而对照组仅疲乏、食欲减退显著改善(P<0.05)，见表3。提示治疗组总的生活质量改善较对照组更为明显。

2.3 不良反应 根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准和全国临床检验操作规程[5]评价不良反应。TACE术后出现骨髓抑制，对照组WBC降低多于治疗组(P<0.05)。对照组与观察组ALT、AST比较有显著差异(P<0.05),对照组肝损伤更严重。术后APTT、FIB、PLT、BUN、SCr比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。所有病例均未发生穿刺点血肿、导管血栓形成、感染等导管相关并发症。2组实验室检查均未出现与药物有关的异常以及其他不良反应。见表4。

表3 肝癌患者TACE术前、术后EORTC QLQ-C30生活质量评分分)

注：与治疗前比较，*P<0.05，#P<0.01

表4 TACE后不良反应(生化及血液指标) [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨 论

欧洲癌症研究与治疗组织于1993年推出了QLQ-C30[4]，该量表易为患者接受，可在短时间内由评价者单独完成,具有较高依从性。国内有学者应用QLQ-C30对胃癌术后、肝癌术后的生活质量进行评估[6，7]，但主要用于患者术后与健康人生活质量的比较及术后不同阶段患者生活质量的比较，而对于肝癌患者在介入术后的干预后对患者生活质量的研究，还未见报道。

养正消积胶囊是治疗肝癌的辅助药物，体外实验发现养正消积抑制肿瘤细胞的黏附和迁徙，抑制血管生成[8～10]。近期的临床研究证实养正消积胶囊与TACE同时应用，可以改善患者的临床症状，提高患者生存质量[11]，体现联合治疗的优势,其中生活质量的评估以KPS评分为主，但以内容更加具体和针对性的QLQ-C30量表评价生活质量的研究尚未见报道。

EORTC QLQ-C30生活质量评价显示，功能量表评分术前与术后相比，治疗组与对照组相比均无明显差异，但情绪功能术后评分较术前明显提高。由于患者存在重大疾病，往往是家庭和社会关注的焦点，得到多方的支持和关心，因此情绪评分有明显提高。

疲乏、疼痛、食欲下降等症状是TACE术后患者生活质量最为重要的影响因素[12～14]，本研究采用养正消积胶囊对肝癌TACE术后患者生活质量进行了评价,将其与同期的TACE术后未服用养正消积胶囊患者生活质量比较,以期找到上述药物影响肝癌TACE术后患者生活质量的原因,以便采取针对性的措施进行治疗。EORTC QLQ-C30评价显示，2组术后疲乏、疼痛、食欲减退等评分相比，治疗组优于对照组。同时治疗组的恶心呕吐、睡眠障碍、腹泻评分术后要优于术前，对照组的评分则无明显差异。但单项测量项目中的呼吸困难、便秘评分，无论术前术后及2组之间均无显著差异。这些结果与闫向勇等[15]的研究相似,但本研究食欲减退的改善要好于后一研究。

养正消积组分中人参、白术、茯苓构成了中药四君子汤的主要成分，人参甘温益气，健脾养胃；白术苦温，健脾燥湿；茯苓甘淡，健脾渗湿，共同维持肠黏膜完整性，增强肠道局部免疫力，从而加强肠道的屏障功能，对治疗腹泻[16]、缓解疲乏[17]和提高食欲有明显疗效。治疗组患者恶心呕吐及腹泻的评分低于术前，而对照组在治疗前后无明显差异，也提示了养正消积胶囊能改善多个消化道异常的症状。充分体现了养正消积胶囊多组分、多靶点的特点。

在养正消积胶囊的成分中药理研究中，并没有发现其中的提取物或有效成分能够改善睡眠，但治疗组患者睡眠障碍评分降低，可能的原因是疲乏和消化道症状的改善，进食量增加，体力的恢复，减轻了上述症状造成的焦虑和担忧，间接地减轻了睡眠障碍。

肝癌疼痛者辨证多属气滞血瘀症[18]。化疗栓塞后，内生毒邪，淤血加重，产生大量的炎性介质和肿瘤坏死因子，引起发热、疼痛，气滞血瘀的表现更为明显。养正消积胶囊中的莪术、鸡内金、土鳖虫散结通络、破血逐瘀；绞股蓝、白花蛇舌草、半枝莲、白英、蛇毒解毒抗癌,配以使药徐长卿通络止痛，使瘀去络通积消[19]。术后治疗组在缓解疼痛方面有明显优势。

养正消积胶囊联合TACE在治疗肝癌短期疗效观察并没有显示优势，因此对生存和远期疗效尚需要更多病例对照研究和长期的随访进一步来证实。但在改善肝功能和减轻骨髓抑制方面具有优势[20]，本结果予以验证。

总之,养正消积胶囊联合TACE有效地改善了患者疲乏、疼痛、食欲减退，在提高生活质量方面有显著作用，但在某些方面(如呼吸困难、便秘等)作用不显著，对于这些症状，有必要采取针对性的措施对其进行治疗,以提高术后患者的生活质量。

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TheeffectofYangzhengxiaojicapsuleonlifequalityaftertranscatheterarterialchemoembolizationofHCC

FENGJingjian,TANJunli,GUOYan,WANGGuifa,ZHAOJingxia,WUXiaoliang,WANGXiaoyan,GAOTong.

DepartmentofOncology,FirstHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050011,ChinaCorrespondingauthor:FENGJingjian,E-mail:feng-jingjian@163.com

ObjectiveTo observe the effect ofYangzhengxiaojicapsule on quality of life in hepatocellular carcinoma (HCC) after transcatheter arterial chemoembolization (TACE).Methods60 patientSwith primary liver cancer were randomly divided into control group and the treatment group with 30 patientSin each group,control group only accept TACE. In treatment group,patientS

TACE +Yangzhengxiaojicapsule; treatment lasted 28 d. Preoperative and postoperative QOL using the core scale (QLQ-C30) assesseSfive functional areas,three main symptomSareaSand six individual entries.ResultsTwo caseSwere removed in treatment group and control group excluded three cases,treatment group'Sclinic benefit(CB) rate waS89.3%(25/28),the control group'SCB rate waS92.6% (25/27),the difference waSnot statistically significant (P>0.05). 2 groupSof patientSfunction scoreSshowed no significant difference (P>0.05). In the treatment group,fatigue,nausea,vomiting,pain,sleep disorders,losSof appetite,diarrhea score significantly improved compared with before treatment (P<0.05,P<0.01). In control group,only fatigue,losSof appetite were improvement than before treatment (P<0.05). Control group'Sfatigue,nausea,vomiting,pain,sleep disorders,losSof appetite,diarrhea scoreSwere decreased 7.83%,4.01%,2.78%,7.41%,7.41%,2.74%,the treatment group decreased by 11.91%,5.07%,13.99%,15.47%,15.47%,9.53%,improvement in the treatment group waSmore significantly than the control group (P<0.05). TACE postoperative bone marrow suppression,WBC lower than the control group treated group (P<0.05),ALT,AST 2 group difference waSalso statistically significant (P<0.05).ConclusionYangzhengxiaojicapsule can significantly improve quality of life in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.

Yangzhengxiaojicapsule;Hepatocellular carcinoma,primary; Transcatheter arterial chemoembolization; Quality of life

050011 石家庄市第一医院肿瘤科

冯景见，E-mail:feng-jingjian@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.006

2013-09-27)