比索洛尔联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病 稳定期患者40例疗效观察

熊亚琼，洪永青，孟自力

论著·临床

比索洛尔联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病 稳定期患者40例疗效观察

熊亚琼，洪永青，孟自力

目的探讨比索洛尔联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期患者的疗效及安全性。方法COPD稳定期患者80例随机分为噻托溴铵组(对照组)和比索洛尔联合噻托溴铵组(观察组)各40例。对照组在常规治疗基础上给予噻托溴铵粉吸入剂，观察组在对照组治疗基础上给予小剂量比索洛尔片口服，根据患者情况适当调整剂量，疗程均为12周；并对2组患者治疗前后总有效率、肺功能、COPD评估测试问卷(CAT)评分及急性加重情况进行比较。结果观察组完成试验34例，对照组完成36例。治疗后对照组和观察组总有效率分别为80.56%(29/36)和97.06%(33/34)，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前对照组和观察组FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、CAT评分分别为(1.58±0.57)L、(41.73±5.74)%、(56.73±4.74)%、(23.9±4.8)分和(1.56±0.63)L、(42.26±5.13)%、(57.33±3.95)%、(24.2±4.3)分，2组比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后对照组和观察组FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、CAT评分分别为(1.89±0.33)L、(49.23±3.53)%、(59.83±5.53)%、(16.3±3.7)分和(2.02±0.31)L、(53.53±4.34)%、(63.46±6.17)%、(13.6±3.3)分，急性加重分别为11例次(30.6%)和4例次(11.8%)，2组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；且观察组改善均较对照组明显(P均<0.05)。结论比索洛尔联合噻托溴铵较单纯使用噻托溴铵更能改善COPD稳定期患者的肺功能和生活质量；稳定期急性加重次数明显降低，而相关的不良反应并未明显增加。

比索洛尔；噻托溴铵；COPD稳定期

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，具有较高的致残率和病死率。COPD每一次急性加重均会使患者肺功能进一步恶化，严重影响治疗效果和预后。2006年版“慢性阻塞性肺疾病全球倡议”(GOLD)指出，COPD也是一种可以预防、可以治疗的疾病。因此在临床中优化稳定期治疗，减少急性发作次数是提高COPD患者生活质量、降低病死率的关键[1]。目前规律应用1种或多种长效支气管舒张剂仍是控制症状的核心[2]，其中长效、高选择性抗胆碱药噻托溴铵越来越受到关注[3]。近年来有许多研究发现心脏选择性β受体阻滞剂在治疗合并COPD和/或支气管哮喘的心血管疾病患者中可以降低病死率，减轻心脏症状，而不会导致呼吸道症状加重[4]。现选择COPD稳定期患者进行小剂量比索洛尔联合噻托溴铵干预，观察其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年7月—2013年7月南京医科大学附属淮安第一医院诊治COPD稳定期患者80例，均符合中华医学会呼吸病学分会制定的COPD标准[2]。所有患者经过详细询问病史、体格检查、肿瘤标志物、血生化、肺功能、肺CT等检查；并以痰结核菌涂片、结核菌素试验、BNP、心电图等作为筛选标准。患者随机分为2组，每组40例。噻托溴铵组(对照组)完成试验36例，比索洛尔联合噻托溴铵组(观察组)完成试验34例。对照组男30例，女6例；年龄(59.1±8.1)岁；病程(12.3±5.5)年；有吸烟史27例(75.0%)，吸烟(25.7±22.5)年；体质量指数(22.3±3.5)kg/m2；基础病及合并症10例(27.8%)，无家族遗传病史患者；观察组，男29例，女5例，年龄(60.0±7.9)岁；病程(11.8±6.0)年；有吸烟史26例(76.5%)，吸烟(26.1±21.6)年；体质量指数(21.5±4.3)kg/m2；基础病及合并症9例(26.5%)。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。研究程序经南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均给予营养支持、呼吸肌功能训练、适度体育锻炼、口服支气管扩张剂茶碱缓释片等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予噻托溴铵粉吸入剂(德国勃林格殷格翰公司生产)18 μɡ，每天1次，观察组在对照组治疗基础上给予富马酸比索洛尔片(康忻，德国默克诺兰德公司生产)口服，起始剂量1.25 mg/次，每天1次，每周根据患者心率及血压调整剂量，每次增加1.25 mg至最大剂量(5 mg/次),疗程均为12周;治疗期间血压不低于110/70 mm Hg、心率60次/min为宜。

1.3 观测指标 (1)疗效比较： 记录患者治疗前后咳嗽、咯痰及喘息等症状变化，依据《中医病症诊断疗效标准》评价疗效: ①显效:症状基本消失，X线胸片征象消失；②有效: 症状明显减轻,X线胸片征象部分消失；③无效: 上述症状无改善或恶化；④死亡：患者治疗过程中心跳、呼吸停止。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。(2)患者于治疗前及治疗后分别进行肺功能测定和COPD评估测试，并记录随访中患者急性加重次数：①肺功能测定，测定1秒钟用力呼气容积(FEV1)、1秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)及1秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)，每例患者测3次，至少2次的测定误差<5%，并取最佳值，肺功能测定之前均进行支气管舒张试验；②COPD评估测试问卷(COPD assessment test,CAT)，CAT问卷包括8个问题,每个问题分6个级别(0～5分)，总评分为40分：0～10分为轻微影响，11～20分为中等影响，21～30分为严重影响，31～40分为非常严重影响。由患者独立完成，不允许作任何提示。其主要用于COPD患者健康相关生活质量的评估。(3)安全性：治疗结束时行血尿常规、肝肾功能、心电图及X线胸片检查。

1.4 安全性评价 在治疗期间每周电话随访，每月门诊随访，及时发现和记录治疗期间的不良事件，对判断为与药物相关不良反应者分析并记录其与试验药物的关系和严重程度；记录病情加重的次数及抗生素和沙丁胺醇气雾剂使用情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 15.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效比较 对照组和观察组总有效率分别为80.56%(29/36)和97.06%(33/34),差异有统计学意义(χ2=5.36,P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 肺功能比较 治疗前2组肺功能指标FEV1、FEV1%、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P﹥0.05)；与治疗前比较，治疗后2组上述指标均提高，且观察组较对照组更明显(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后肺功能指标变化比较

注： 与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.3 CAT评分和急性加重人次比较 治疗前CAT评分2组比较差异无统计学意义(P﹥0.05)；与治疗前比较，治疗后2组CAT评分均降低，且观察组较对照组降低更明显(P均<0.05)。对照组发生急性加重11例次(30.6%)，观察组发生急性加重4例次(11.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后CAT总评分比较分)

注： 与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.4 不良反应 对照组发生可能与药物相关的不良事件6例，其中口干4例(1例退出试验)，心悸l例(退出试验)，便秘l例，2例因个人原因未坚持用药退出试验。观察组发生不良反应8例，其中口干1例，胃部不适或恶心2例(1例退出试验)，腹泻2例(1例退出试验)、心悸2例(1例退出试验)，便秘l例，3例因个人原因未坚持用药退出试验。2组患者相关不良事件发生情况比较差异无统计学意义(P>0．05)。2组皆无因COPD急性加重退出试验者，且均未发生死亡或其他严重不良反应。2组患者血常规、肝肾功能、心电图治疗前后无明显异常。

3 讨 论

COPD是以气流阻塞为特征的一组慢性呼吸系统疾病，气道炎性反应是造成COPD患者气道重构及进行性气道阻塞的主要原因，并且气道慢性炎性反应贯穿疾病发展的全过程。而急性加重则是COPD患者就诊及住院的主要原因，频繁或严重的急性加重导致患者病情持续进展、生活质量和肺功能严重受损，致发病率和病死率增高、医疗费用增加。

气管舒张剂仍是目前治疗COPD的基本药物，其中抗胆碱能药物对COPD的治疗作用是近年研究的热点。有学者认为胆碱能神经张力异常增高是导致COPD气道痉挛、气流受限、肺过度充气及黏液高分泌等病理生理学改变的重要机制之一，且M受体介导的胆碱能刺激参与了COPD的气道重构[5]。而抗胆碱能药物通过竞争性拮抗M受体，抑制副交感神经的活性，促进支气管平滑肌舒张，起到舒张支气管的作用[6]。抗胆碱能药物特别针对这种机制，因此是治疗C0PD合理有效的药物。在COPD动物模型的研究中发现，噻托溴铵可显著降低脂多糖诱发的大鼠肺部中性粒细胞和杯状细胞增多，降低COPD大鼠模型血清及支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-8和白三烯B4浓度[7～9]。另外国外Ohta等[10]发现噻托溴铵可以逆转过敏原诱导的气道平滑肌重构，降低平滑肌肌凝蛋白的表达，减少平滑肌肌细胞数量。因此噻托溴铵是治疗COPD合理有效的药物。本结果做了相应的验证，但稳定期COPD患者应用噻托溴铵后仍有症状控制不好，甚至急性加重者，这给临床治疗提出挑战。

β受体阻滞剂通过竞争性拮抗作用，阻断β受体对心血管、支气管平滑肌的效应，在高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常和充血性心力衰竭的治疗中是标准治疗方法[11，12]。但其初上市时作为非选择性药，对β1和β2受体有相同的亲和力，使用剂量大，由此产生了一些呼吸系统不良反应如支气管痉挛或加重肺功能损害等。所以长期以来很多学者及诊疗指南都一致认为支气管哮喘和COPD患者应禁止使用β受体阻滞剂。亦有研究表明，β受体阻滞剂是诱发哮喘发作的因素，但随着时间的累积，越来越多的证据表明：应用心脏选择性β受体阻滞剂对COPD患者的气道功能影响较轻微，并没有出现病情加重、气道功能变差、生活质量下降等，尤其是处于稳定期的COPD患者。比索洛尔对心脏β1-受体具有高选择性，对支气管、血管平滑肌和调节代谢的β2-受体仅有很低的亲合力，且具有抗炎活性。Lainseak 等[13]进行的随机对照研究发现，比索洛尔治疗COPD患者肺功能有明显改善，并明显降低COPD患者的心率。另外，比索洛尔无内在拟交感活性，对支气管、血管平滑肌和调节代谢的β2-受体仅有很低的亲合力，这些特点适合用于COPD患者，并且Ageev等[14]已对比索洛尔用于COPD患者的安全性进行了评估。本研究观察组在给予吸氧、营养支持、呼吸肌功能训练、适度体育锻炼、口服支气管扩张剂茶碱缓释片等常规治疗基础上，选用高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔在稳定期COPD患者中从小剂量开始使用，根据情况调整剂量，并联合使用噻托溴铵，并与对照组常规治疗基础上单纯使用噻托溴铵做比较，取得了较好疗效。

肺功能检测是评价COPD药物疗效最基本、最重要的指标。本结果表明噻托溴铵具有强大的支气管舒张作用，能显著、稳定改善肺通气功能，提高患者生活质量，减少患者急性加重次数。而比索洛尔联合使用噻托溴铵在这些指标上治疗效果更明显，并且不良反应并未明显增加。

总之，比索洛尔联合噻托溴铵和单纯使用噻托溴铵均能改善稳定期COPD患者的肺功能和生活质量；相对于单纯使用噻托溴铵，比索洛尔联合噻托溴铵改善肺功能更明显，并可进一步改善患者症状及生活质量，而相关的不良反应并未明显增加，值得在稳定期COPD患者的治疗中推广。

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12 王锡国,张秀芳.双水平气道正压无创通气治疗慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭临床研究[J].中国医药，2010，5(11):987.

13 Lainseak M,Podbregar M, Kovacic D,et al. Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease:a randomized tria1[J].Respir Med,2011,105(suppl 1):S44-S49.

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《疑难病杂志》参考文献著录格式要求

1文内标注格式

按引用文献出现的先后顺序连续编码，并将序号置于方括号中。正文指明原始文献作者姓名时，序号标注于作者姓名之后(如例1)；正文未指明作者或非原始文献作者时，序号标注于句末(如例2)；正文直接述及文献序号时，不用角码标注(如例3)。标注尽可能靠近有关引文，标注写在标点符号之前。

例1.薛杜普等[1]指出棉酚从体内排泄缓慢。

例2.麦胶敏感性肠病的发病有三种机制参与[2，4～6]。

例3.间质细胞cAMP含量测定方法见文献[7]。

图中引用参考文献，按其在全文中出现的次序编号，序号标注写在图的说明或注释中，图中不应出现引文序号标注。

表中引用参考文献，按其在全文中出现的次序编号，在表注中依次标注；若必须在表身中标注，可另列一栏并将引文序号置于方括号之中，以避免与表中其他数字相混淆。

2参考文献表著录格式

期刊：韩爽，郭艺芳.2013年心血管病领域研究热点回顾[J].疑难病杂志，2014，12(1)：1-4.

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电子文献：Cohen J. HIV Treatment as Prevention [J/OL].Science，2011，334(6063)：1628[2011-11-23]. http://www.sciencemag.org/content/334/6063/1628.summary.

Effectofbisoprololcombinedwithtiotropiumintreatmentof40caseswithstablechronicobstructivepulmonarydisease

XIONGYaqiong,HONGYongqing,MENGZili.

DepartmentofRespiratoryMedicine,HuaianFirstHospitalAffiliatedtoNanningMedicalUniversity,Huaian223300,China

ObjectiveTo investigate bisoprolol combined tiotropium bromide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and stable curative effect and safety of patients.MethodsPatients with stable COPD (80 cases) were randomly divided into tiotropium group (control group) and bisoprolol with tiotropium group (observation group) with 40 cases in each group. The control group on the basis of conventional therapy, given tiotropium bromide powder for inhalation, the observation group was treated with small dose of bisoprolol tablets, according to the conditions of patients adjust the dose, duration of treatment was 12 weeks; compared to the total efficiency, and the 2 groups before and after treatment,COPD assessment test(CAT) score and pulmonary function of acute exacerbation the situation.ResultsObservation group completed the trial in 34 cases, 36 cases in the control group completed the trial. After treatment, the observation group and the control group's total effective rate was 80.56% (29/36) and 97.06% (33/34), the difference was statistically significant(P<0.05). Before treatment, the control group and the observation group FEV1, FEV1%,FEV1/FVC, CAT scores were (1.58±0.57)L,(41.73±5.74)%,(56.73±4.74)%,(23.9±4.8) points and (1.56±0.63)L,(42.26±5.13)%,(57.33±3.95)%,(24.2±4.3)points,no significant differences between the 2 groups (allP>0.05). After treatment, the observation group and the control group's FEV1FEV1%, FEV1/FVC,CAT scores were (1.89±0.33)L, (49.23±3.53)%,(59.83±5.53)%,(16.3±3.7) points and (2.02±0.31)L,(53.53±4.34)%,(63.46±6.17)%,(13.6±3.3)points,acute exacerbation were found in 11 patients(30.6%) and 4 patients(11.8%) respectively, compared with before treatment, the difference between the 2 groups were statistically significant (P<0.05);and the observation group were improved significantly compared with the control group, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionBisoprolol com-bined with tiotropium than the simple use of tiotropium bromide can improve the patients with stable COPD pulmonary function and quality of life;fewer acute exacerbation period of stability,and associated with adverse reactions did not significantly increase.

Bisoprolol; Tiotropium; Stable chronic obstructive pulmonary disease

223300 南京医科大学附属淮安第一医院呼吸科

孟自力，E-mail:mzl5001@hotmail.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.012

2014-02-21)