瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度的影响

文蕾，李辉，王丽

论著·临床

瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度的影响

文蕾，李辉，王丽

目的探讨瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷对中老年高脂血症患者血脂、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)水平及颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块面积的影响。方法将134例高脂血症患者随机分为观察组70例，给予瑞舒伐他汀钙10 mg、硫酸氢氯吡格雷75 mg口服，每天1次；对照组64例，仅给予硫酸氢氯吡格雷75 mg口服，每天1次。治疗前、治疗12周后，分别测定2组患者胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，血清TNF-α、IL-1、IL-6水平及IMT、斑块面积。结果治疗前2组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C、TNF-α、IL-1、IL-6 、IMT、斑块面积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗12周后对照组TG、TC、TNF-α、IL-1、IL-6均下降(P<0.05)，而LDL-C、HDL-C、IMT及斑块面积均无明显变化(P>0.05)；观察组TG、TC、LDL-C、TNF-α、IL-1、IL-6均下降，IMT及斑块面积均缩小，HDL-C升高(P<0.05)。治疗12周后与对照组比较，观察组TG、TC、LDL-C及TNF-α、IL-1、IL-6水平明显降低(P<0.05)，HDL-C水平明显升高(P<0.05)，IMT、斑块面积显著减小(P<0.05)。结论瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷能明显降低高脂血症患者血脂及炎性因子水平，减小颈动脉内膜中层厚度和斑块面积。

瑞舒伐他汀钙；硫酸氢氯吡格雷；高脂血症；颈动脉内膜中层厚度；炎性因子

现代研究发现，患有高血脂症的中老年患者，其颈动脉粥样硬化的发生率也明显增加，颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)作为一个早期反映全身动脉粥样硬化的指标，是心脑血管事件的独立危险因素[1]。在动脉粥样硬化的发生发展过程中，颈动脉IMT增厚是动脉粥样硬化的亚临床表现[2]。本研究以中老年高脂血症患者为研究对象，探讨瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷对高脂血症患者颈动脉IMT、斑块面积及炎性因子的影响及作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年5月—2013年11月收治老年高脂血症患者134例，均无家族遗传史，无严重心、脑、肾等合并症。入组标准：(1)原发性高脂血症；(2)患者均符合“中国成人血脂异常防治指南”标准[3](TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，LDL-C≥4.14 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L)；(3)所有入选对象均签订知情同意书，自愿参加。排除标准：(1)严重心脏病、肾病综合征、肝肾功能异常等；(2)糖尿病、高血压；(3)大量饮酒、抽烟等不良生活习惯；(4)近期有出血倾向；(5)脑血管病急性期。患者年龄51～84岁。随机分为观察组70例，其中男33例，女37例；年龄44～71(55.0±11.9)岁；身高151～178(165.2±6.0)cm；体质量62～86(70.3±8.9)kg。对照组64例，其中男30例，女34例；年龄43～72(56.0±10.1)岁；身高152～180(166.1±6.2)cm；体质量63～85(69.3±9.1)kg。2组患者在性别、年龄、身高、体质量方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组口服瑞舒伐他汀钙片(商品名托妥，南京正大天晴制药有限公司生产)10 mg 、硫酸氢氯吡格雷(商品名泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司生产)75 mg，每天1次；对照组仅口服硫酸氢氯吡格雷75mg，每日1次。2组入组前均停服其他降脂药物，并进行2周清洗期。

1.3 检测指标及方法 治疗前、治疗12周后，2组患者分别清晨抽取肘静脉血10 ml，静置数分钟后以2 000 r/min离心15 min，将分离后血清标本收集于2 ml的EP管中，保存于-20℃冰箱，备用。(1)血脂及炎性因子：采用酶法测定血脂(试剂盒购自上海恒盛生物科技有限公司)；TNF-α、IL-1、IL-6采用酶联免疫吸附法测定(试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司)。(2)IMT测定：用德国SIEMENS630型彩色经颅多普勒超声仪，探头频率为7.5 MHz。探查患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉起始处、颈外动脉。扫查颈总动脉全程、颈内外动脉长轴及短轴切面，于心室舒张期测量血管长轴切面最厚处为IMT，每次分别测量3个心动周期，取其平均值作为IMT，将内膜局部隆起增厚IMT>1.2 mm为斑块形成。

2 结 果

2.1 血脂水平 治疗前2组患者TG、TC、LDL-C、HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗12周后，对照组TG、TC均下降(P<0.05)、LDL-C、HDL-C均无明显变化(P>0.05)；观察组TG、TC、LDL-C下降(P<0.05)、HDL-C明显升高(P<0.05)。治疗12周后，观察组TG、TC、LDL-C明显低于对照组(P<0.05)，HDL-C明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后血脂比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.2 炎性因子水平 治疗前2组患者TNF-α、IL-1、IL-6比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗12周后2组TNF-α、IL-1、IL-6均下降(P<0.05)，且观察组较对照组降低明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后TNF-α、IL-1、IL-6比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.3 IMT、斑块面积 治疗前2组患者IMT、斑块面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗12周后对照组无明显变化(P>0.05)，观察组则明显缩小(P<0.05)。与对照组治疗后比较，观察组均明显缩小(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后IMT、斑块面积比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.4 不良反应 2组患者治疗过程中不良反应均较轻微，未出现肌肉疼痛、横纹肌溶解症，未做特殊处理，随着治疗时间的延长不良反应逐渐减少直至消失，未出现病例脱落情况。

3 讨 论

动脉粥样硬化是一种由脂质沉积和炎性反应途径共同作用的慢性系统性炎性疾病，尤其是LDL-C被氧化可以形成引起血管损伤的重要因子，破坏血管屏障功能，使血液中的脂质和单核细胞沉积于内皮下间隙，诱发血管收缩功能障碍，引起血管内皮细胞出现损伤，形成泡沫细胞，血管平滑肌细胞增殖、凋亡，并加速血小板的黏附和聚集，出现血栓和自身免疫反应，最终导致动脉粥样硬化形成[4～6]。

本研究显示，对照组治疗前后LDL-C、HDL-C、IMT、斑块面积无明显变化，而观察组治疗后较治疗前LDL-C、IMT、斑块面积明显下降及缩小，HDL-C明显升高。治疗12周后，观察组较对照组TG、TC、LDL-C明显下降，HDL-C明显升高，TNF-α、IL-1、IL-6明显下降，IMT及斑块面积明显缩小，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明瑞舒伐他汀钙联合硫酸氢氯吡格雷不仅能显著改善高脂血症患者血脂水平，还能较好地改善血管内皮功能，降低炎性因子的产生和释放。AS的发生、发展与血管内皮功能、TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子及多种体液因素之间的相互作用有关，而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，同时动脉粥样硬化又可加重内皮功能失调，AS形成进程中单核细胞释放大量的TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子，这些炎性因子尤其是TNF-α进一步激活中性粒细胞和内膜细胞以及诱导NF-κB活性增强触发炎性反应，引发炎性级联反应，最终导致内皮细胞功能障碍，加速动脉粥样硬化的发展[7，8]。本研究还发现高脂血症患者颈动脉IMT都普遍偏高，甚至出现斑块，反映出高脂血症患者都存在全身动脉粥样硬化情况，是心脑血管病的高危人群，治疗后观察组患者血脂及IMT都普遍下降，斑块面积减小，显示出联合用药不仅能够降脂调脂，还能使IMT变薄，稳定、减小斑块面积。

瑞舒伐他汀钙属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，阻止HMG-CoA还原酶转变为甲羟戊酸，减少肝脏合成胆固醇，使肝脏LDL受体合成增加，周围血中TC和LDL-C被肝脏大量摄取并清除，显著降低血清LDL-C水平，减少LDL-C穿过动脉内皮进入血管壁，引发血管收缩、炎性反应等[9]。氯吡格雷是一种新型血小板聚集抑制剂，选择性地抑制ADP与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白CPIII x/IIIa 复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。研究证明，氯吡格雷可缩小动脉粥样硬化斑块面积，减少内膜增生性病变，大大降低了心脑血管事件的发生率，这与其抗血栓作用和抑制动脉硬化斑块的作用有关[10]。瑞舒伐他汀增强骨髓内皮祖细胞增殖、迁移和体外生存能力，修复损伤的血管内皮，并抑制脂质过氧化反应[11]，使不稳定斑块转化为稳定斑块，抑制动脉粥样硬化的进程[12]。宋少鹏[13]研究发现瑞舒伐他汀能显著降低不稳定型心绞痛患者血清TNF-α和IL-6 水平，改善心肌缺血症状，是治疗不稳定型心绞痛的理想药物。

总之，动脉粥样斑块的形成原因比较复杂，对于高脂血症患者，降脂的同时改善患者血管内皮功能，抑制炎性反应，从而降低心脑血管事件的发生。

1 马丽娜，冯明，刘慧珍．老年高血压患者颈动脉内膜中层厚度与心血管危险因素关系[J]．实用老年医学，2010，24(1)：43-44, 47．

2 Huang QH,Qin LF,Dai SC,et al.AIP1 suppresses atherosclerosis by limiting hyperlipidemia-induced inflammation and vascular endothelial dysfunction[J]. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 2013, 33(4): 795-U375.

3 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会．中国成人血脂异常防治指南[J]．中华心血管病杂志，2007，35(5)：390-419．

4 展倩丽，付晓丽，田小燕，等．荷丹片联合瑞舒伐他汀钙对高脂血症患者血管内皮功能的影响[J]．疑难病杂志，2013，12(10)：761-763．

5 李芳芳，陈钰森.大剂量辛伐他汀对冠心病患者颈动脉内膜中层厚度及斑块稳定性的影响[J].疑难病杂志，2013，12(11)：840.

6 钟幼玉.同剂量瑞舒伐他汀钙治疗老年冠心病合并高脂血症的疗效及安全性对比分析[J].中国全科医学2010，13(5)：1593.

7 郭远，宝辉，李卫，等．不同剂量瑞舒伐他汀对老年糖尿病患者颈动脉粥样硬化的影响[J]．中国新药杂志，2011，20(21)：2123-2126．

8 吴志红，孙玉然，连晓芳,等.不同剂量瑞舒伐他汀对老年不稳定型心绞痛患者血清同型半胱氨酸及高敏C反应蛋白水平的影响[J].疑难病杂志，2013，12(10)：748.

9 张帆，贺立群，方勇，等．通心络胶囊联合尼可地尔对冠状动脉慢血流患者血管内皮功能的影响[J]．疑难病杂志，2013，12(10)：745-747．

10 Fisker HA,Pedersen SF,Kjaer A.Gene expression of LOX-1,VCAM-1,and ICAM-1 in preatherosclerotic mice[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 377(2): 689-693.

11 Huang ZH,Reardon CA,Subbaiah PV,et al.ApoE derived from adipose tissue does not suppress atherosclerosis or correct hyperlipidemia in apoE knockout mice[J]. Journal of Lipid Research, 2013, 54(1): 202-213.

12 刘扬，李招兵，沈严严．不同他汀类药物对动脉粥样硬化疗效的比较研究[J]．重庆医学，2011，40(6)：587-589．13 宋少鹏．瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者血清细胞因子和心肌缺血的影响[J]．中山大学学报:医学科学版，2009，30(z1)：189-192．

Theeffectofrosuvastatincalciumcombinedwithclopidogrelhydrogensulfateoncarotidintimamediathicknessinpatientswithhyperlipidemia

WENLei,LIHui,WANGLi.

DepartmentofNeurology,theThirdCentralHospitalofBao-ding,HebeiProvince,Baoding071000,China

ObjectiveTo observe the effect of rosuvastatin calcium combined with clopidogrel on blood lipid, serum tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) level and carotid artery intima-media thickness (IMT),as well as the effect on plaque area,in elderly patients with hyperlipidemia.Methods134 patients with hyperlipidemia were randomly divided into the observation group of 70 cases, with rosuvastatin calcium 10 mg, clopidogrel hydrogen sulfate 75 mg orally, 1 times a day; 64 patients in control group only

clopidogrel hydrogen sulfate, 75 mg orally, 1 times a day. Before treatment, after 12 weeks of treatment, 2 groups of patients' total cholesterol (TC) were measured,total triglyceride (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), serum TNF-α, IL-1, IL-6 and IMT, plaque area were measured and recorded.ResultsBefore treatment, there were no significant differences of 2 groups' TC, TG, HDL-C, LDL-C, TNF-α, IL-1, IL-6, IMT, plaque area, (P>0.05). Compared with those before treatment, 12 weeks after the treatment, control group's TG, TC, TNF-α, IL-1,IL-6 were decreased (P<0.05), and LDL-C, HDL-C, IMT and plaque area had no significant changes (P>0.05); observation group's TG, TC, LDL-C, TNF-α, IL-1, IL-6 were decreased, IMT and plaque area were reduced, HDL-C increased (P<0.05). After 12 weeks of treatment, compared with the control group, the observation group's TG, TC, LDL-C and TNF-α, IL-1, IL-6 levels were significantly lower (P<0.05), HDL-C levels were significantly elevated (P< 0.05), IMT, plaque area was significantly reduced (P<0.05).ConclusionRosuvastatin calcium combined with clopidogrel hydrogen sulfate could significantly decrease the blood lipid and inflammatory factor level in patients with hyperlipidemia,reduce the carotid intima-media thickness and plaque area.

Rosuvastatin calcium; Clopidogrel hydrogens sulfate; Hyperlipidemia; Carotid artery intima-media thickness; Inflammatory factors

071000 河北省保定市第三医院神经内科

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.011

2014-03-25)