托吡酯对癫痫患者脑电活动改善及糖代谢的影响

王宇，吴勇，许冀，王茂森，刘煜敏

论著·临床

托吡酯对癫痫患者脑电活动改善及糖代谢的影响

王宇，吴勇，许冀，王茂森，刘煜敏

目的观察托吡酯对癫痫患者脑电活动改善及糖代谢的影响。方法2011年3月—2013年9月诊治的癫痫患者90例，随机分为观察组和对照组各45例，分别给予托吡酯和丙戊酸钠治疗，疗程6个月，疗程结束后检测2组患者脑电活动和糖代谢情况。结果治疗后观察组癫痫样放电数目为(9.56±1.03)次/20 min，α、β、δ、θ波数目分别为(21.15±3.1)次/30s、(21.92±3.95)次/30s、(13.45±2.83)次/30s、(10.92±2.13)次/30s，对照组分别为(14.50±2.50)次/20 min、(27.40±3.70)次/30s、(16.42±2.72)次/30s、(28.50±4.64)次/30s、(19.70±3.75)次/30 s，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组血糖水平(4.32±0.52)mmol/L、体质量指数(21.34±3.22)kg/m2低于对照组[分别为(5.56±0.74)mmol/L、(24.78±3.21)kg/m2]，血胰岛素(9.94±1.42)mU/L高于对照组(8.16±1.12)mU/L，差异有统计学意义(P均<0.05)，而IR与对照组无差异(P>0.05)。结论托吡酯能更为有效地控制脑电活动，但也会导致糖代谢异常，引起血糖水平降低、血胰岛素水平升高，体质量指数下降。

癫痫；托吡酯；脑电活动；糖代谢

托吡酯是新型的抗癫痫药物，可通过多种机制发挥抗癫痫作用，临床效果确切。但近年来研究发现，托吡酯可引起食欲减退、体质量指数下降等代谢问题，作用机制尚未阐明[1]。国外研究表明，瘦素、脂联素、胰岛素以及与糖代谢、脂代谢相关的胰岛素抵抗指数等均与体质量改变相关[2，3]。现分别以托吡酯和丙戊酸钠治疗癫痫，观测二者对癫痫患者脑电活动改善及糖代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2011年3月—2013年9月我院诊治癫痫患者90例，均符合国际抗癫痫联盟(ILAE)1981年癫痫分类与1989年癫痫和癫痫综合征分类诊断标准[4]，纳入标准：(1)出现肢体麻木和针刺感、特殊感觉性发作、自主神经症状；(2)视频脑电图检查提示存在脑电活动异常；(3)符合癫痫的临床诊断。90例患者采用随机数字表法分为2组，每组45例。观察组：男29例，女16例，年龄27～52(39.4±6.2)岁；对照组：男30例，女15例，年龄28～51(39.2±6.6)岁。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本治疗方案报请医院伦理委员会批准，所有患者或患者家属均签署知情同意书。

表1 2组治疗前后的脑电活动情况比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

1.2 治疗方法 2组均给予单一抗癫痫药物。观察组：托吡酯(西安杨森制药有限公司生产)起始剂量1 mg·kg-1·d-1，1次/d口服；每7天加量1次，每次加量0.5 mg/d，加量后分早晚2次口服；加量至能够完全控制癫痫发作为宜。对照组：丙戊酸钠(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产)起始剂量15 mg/d口服，分2～3次；每7天加量1次，每次加量5 mg/d，加量后仍分2～3次口服；加量至能够完全控制癫痫发作为宜。2组均以6个月为1个疗程。

1.3 观测指标 (1)脑电活动：采用日本光电脑电图机(EEG-4418K型)记录治疗前后6个月脑电图变化，按10/20系统设置放电，采用单级和双级导联描记，计算20 min内癫痫样放电的数目，30 s内α、β、δ、θ波的数目。(2)糖代谢：治疗前后6个月时采集外周血5 ml，采用德国Bayer公司560全自动血液生化分析仪测定血糖、血胰岛素，采用放射免疫法测定瘦素和脂联素水平，放射免疫计数器选择科大创新股份有限公司GC-2010型，放免测试药盒选择美国DSL公司，采用HOMA稳态模式评价患者的胰岛素抵抗指数(insulin resistance，IR)。

2 结 果

2.1 脑电活动 治疗前2组患者的癫痫样放电数目以及α、β、δ、θ波数目比较差异无统计学意义(P﹥0.05)；治疗后2组患者的癫痫样放电数目以及α、β、δ、θ波数目均低于治疗前，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.2 糖代谢情况 治疗前2组患者血糖、血胰岛素、IR、体质量指数等差异均无统计学意义(P﹥0.05)；对照组治疗后血糖、血胰岛素、IR、体质量指数均与治疗前无差异(P>0.05)；治疗后6个月时，观察组血糖水平、体质量指数低于治疗前，血胰岛素高于治疗前(P均<0.05)，IR与治疗前无差异(P均>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组血糖、血胰岛素、体质量指数变化更明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后糖代谢情况比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

3 讨 论

癫痫是神经科常见疾病，是由不同原因引起的大脑神经元异常放电反复发作，进而导致短暂大脑功能障碍，具有发作性、短暂性、重复性、刻板性的特点[5]。传统的抗癫痫药物主要通过抑制神经细胞膜对Na+、Ca2+的通透性、增加细胞静息电位的负值、提高动作电位发生的阈值，从而降低神经细胞的兴奋性、阻止异常脑电活动的扩布[6]。丙戊酸钠是临床上常用的抗癫痫药物，但是药理作用单一，临床疗效并不理想[7]。从本文研究结果也可以看出，丙戊酸钠治疗的对照组血糖、血胰岛素、IR、体质量指数与治疗前比较差异无显著性，夏曼等[8]研究结果认为，长期应用丙戊酸钠有可能增加癫痫病患者的血脂水平。

托吡酯是一类新型的抗癫痫药物，可同时通过多种机制发挥抗癫痫作用，因而较传统的单一作用机制药物具有更强的抗癫痫作用[9]。目前的研究认为，托吡酯可通过以下几方面发挥药理作用：(1)阻断电压依赖的钠离子通道，限制神经元动作电位的发生和持续性重复放电[10]；(2)与γ-氨基丁酸受体具有高度亲和力，能够通过激活GABA受体来抑制脑电活动[11]；(3)抑制神经递质谷氨酸的生成、阻断谷氨酸受体的活化；(4)减轻神经元的损伤，具有神经保护作用。而最新研究结果表明，阻断电压依赖的钠离子通道可能是托吡酯抗癫痫最主要的作用机制之一。本结果显示：治疗后2组患者的脑电活动均得到改善，且观察组患者的癫痫样放电数目以及α、β、θ、δ波数目低于对照组。由此可以看出，相比传统药物丙戊酸钠，托吡酯能够更为有效地改善脑电活动。进一步研究可以发现，通过对癫痫患者脑电活动、糖代谢水平的影响，有效改善了患者的临床症状，减少了发作频率。

尽管如此，随着托吡酯的广泛应用，临床学者发现，托吡酯治疗可引起患者食欲减退、体质量指数下降。这一现象的发生机制仍未完全明确，目前的研究认为，包括瘦素、脂联素、胰岛素等糖脂代谢相关激素均可能参与托吡酯所引起的体质量变化过程[12]。国外Klein等[13]和国内汪东良等[14]的临床研究均表明，托吡酯治疗可增加胰岛素敏感性、降低血糖水平、升高胰岛素水平。但是，陈峰等[15]的研究却发现托吡酯治疗对患者血糖水平无明显影响。本研究从患者糖代谢的角度出发，发现托吡酯可影响患者的血糖、血胰岛素水平以及体质量指数，且观察组的血糖水平、体质量指数低于对照组，血胰岛素高于对照组。

总之，托吡酯可更为有效地控制脑电活动，但也会导致糖代谢异常，引起血糖水平降低、血胰岛素水平升高，同时体质量指数下降。

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13 Klein KM，Theisen F，Knake S，et al. Topiramate，nutrition and weight change: a prospective study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79 (5) : 590-593.

14 汪东良，彭维杰，张明，等. 托吡酯对癫痫患者糖代谢的影响研究[J]. 中国全科医学，2013，16(1C)：249-251.

15 陈峰，黄绍平. 托吡酯与丙戊酸钠对婴幼儿癫痫体重及相关代谢指标的影响[J]. 中国儿童保健杂志，2009，17(6)：643-645.

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Effectoftopiramateontheimprovementofbrainelectricalactivityandglucosemetabolisminpatientswithepilepsy

WANGYu*,WUYong,XUJi,WANGMaosen,LIUYumin.

*DepartmentofNeurology,HubeiJichunCountyPeople'sHospital,Jichun435300,China

ObjectiveTo study the effects of topiramate on the improvement of brain electrical activity and glucose metabolism in patients with epilepsy.MethodsFrom March 2011 to September 2013, 90 cases that were diagnosed and treated as epilepsy were randomly divided into observation group and control group with 45 cases in each group, observation group were treated with topiramate and control group treated with valproate, treatment for 6 months. After treatment, two group patients' EEG activity and glucose metabolism were detected.ResultsAfter treatment, observation group's number of epileptiform discharges was (9.56±1.03) times/20 min, α, β, δ ,θ wave number was (21.15±3.1) times/30s, (21.92±3.95) times/30s, (13.45±2.83) times/30s,(10.92±2.13) times/30s; in the control group were (14.50±2.50) times/20 min, (27.40±3.70) times/30s, (16.42±2.72) times/30s, (28.50±4.64) times/30s, (19.70±3.75) times/30s, the differences of 2 groups were statistically significant (P<0.05). Observed blood glucose levels was (4.32±0.52) mmol/L, body mass index was (21.34±3.22) kg/m2,lower than the control group [(5.56±0.74) mmol/L, (24.78±3.21) kg/m2], serum insulin was (9.94±1.42) mU/L in observation group, higher than control group (8.16±1.12) mU/L, the difference was statistically significant (P<0.05),whereas no difference of IR compared with the control group (P>0.05).ConclusionTopiramate can effectively control the electrical activity of brain, but could also lead to abnormal glucose metabolism, including elevated blood glucose levels and decreased blood insulin levels.

Epilepsy; Topiramate; Brain electrical activity; Glucose metabolism

435300 湖北省蕲春县人民医院神经内科(王宇、吴勇、许冀、王茂森)； 430071 武汉大学中南医院神经内科(刘煜敏)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.010

2014-01-26)