肠道致病大肠埃希菌流行病学和分子机制的研究进展

刘卫东 李满元 许崇波

1.大连大学医学院，辽宁大连116622；2.辽宁省锦州市紧急医疗救援中心，辽宁锦州121000；3.辽宁省锦州市妇婴医院，辽宁锦州121000

肠道致病大肠埃希菌流行病学和分子机制的研究进展

刘卫东1,2李满元1,3许崇波1

1.大连大学医学院，辽宁大连116622；2.辽宁省锦州市紧急医疗救援中心，辽宁锦州121000；3.辽宁省锦州市妇婴医院，辽宁锦州121000

肠道大肠埃希菌既是人类正常菌群又是造成全世界发病和死亡的重要病原体。肠道致病大肠埃希菌传统上分为6种：肠道致病性大肠埃希菌（EPEC）、肠道出血性大肠埃希菌（EHEC）、肠道侵袭性大肠埃希菌（EIEC）、肠道聚集性大肠埃希菌（EAEC）、肠道产毒素性大肠杆（ETEC）和弥漫黏附大肠埃希菌（DAEC）。本文中提出肠道致病型大肠埃希菌分为8种，还包括2种新的致病型大肠埃希菌——黏附浸润性大肠埃希菌（AIEC）和产志贺毒素的聚集性大肠埃希菌（STEAEC）。在人类宿主细胞中，通过检测肠道大肠埃希菌移植和研究疾病的分子机制，发现肠道致病型大肠埃希菌根据Ⅲ型分泌系统（T3SS），可分为依赖T3SS致病型（EHEC、EPEC、EIEC）和非依赖T3SS致病型（ETEC、EAEC、STEAEC、DAEC、AIEC）2大类。本文主要介绍了肠道致病大肠埃希菌的流行病学和分子机制的研究进展。

致病大肠埃希菌；流行病学；分子机制；Ⅲ型分泌系统；研究进展

大肠埃希菌可引起人类肠道外或肠道内细菌感染，肠道外大肠埃希菌（ExPEC）感染主要是尿道感染（尿道致病性大肠埃希菌，UPEC）、败血症和脑膜炎（引起新生儿脑膜炎大肠埃希菌，NMEC）。传统上肠道内致病大肠埃希菌根据毒力因子和临床疾病类型分为六大类：肠道致病性大肠埃希菌（EPEC）、肠道出血性大肠埃希菌（EHEC）、肠道侵袭性大肠埃希菌（EIEC）、肠道聚集性大肠埃希菌（EAEC）、肠道产毒素性大肠杆（ETEC）和弥漫黏附大肠埃希菌（DAEC）[1-2]。最近又出现了2个新的致病型大肠埃希菌：黏附浸润性大肠埃希菌（AIEC）和产志贺毒素的聚集性大肠埃希菌（STEAEC）[3-4]。AIEC与克罗恩病（CD）发生相关，但并不导致腹泻性感染；STEAEC是导致2011年德国大肠埃希菌疫情发生的重要病原菌。大肠埃希菌也可以根据血清型进行分类，如大肠埃希菌O157∶H7，O是指菌体抗原，H是指鞭毛抗原。然而由于致病性大肠埃希菌包含多种血清型且某些血清型有时属于一个以上的致病性大肠埃希菌，如O26∶H11，既属于EPEC，也属于EHEC，所以大肠埃希菌血清型分类法对临床诊断和治疗价值不大[5]。本文主要介绍肠道致病大肠埃希菌的流行病学和分子机制的研究进展。

1 流行病学

人类由于食用被致病性大肠埃希菌污染的食品（如未煮熟的肉制品或被污染的新鲜农产品等）、被动物或人粪尿污染的饮用水以及由于卫生条件差直接通过人体进行的细菌传播，从而导致大肠埃希菌性感染[6]。在发展中国家，ETEC、EPEC和EAEC是婴幼儿腹泻的主要病原菌，如果得不到及时治疗，就会导致婴幼儿死亡。而在发达国家，这些致病性大肠埃希菌感染比较轻微而且可以控制。近年来，EHEC、EAEC和STEAEC已成为大肠埃希菌感染的主要类型，这与发达国家的食物中毒事件有着密切的关系[4-10]。

1.1 ETEC

ETEC是发展中国家5岁以下儿童腹泻的主要病原体，约占腹泻病例的20%。另外，ETEC也是导致旅游者腹泻的常见病因，根据感染高发区的数据统计，10%～60%游客的细菌性腹泻感染是由ETEC引起的。从这些数字推测，每年大约有10万名游客腹泻是由ETEC造成的，同时ETEC也会导致新生幼畜的腹泻[7]。

1.2 EAEC

EAEC已在发达和发展中国家引起过散发或暴发流行，是发达国家儿童、艾滋病患者等顽固性腹泻和营养不良的重要病因之一，同时也是旅游者腹泻的第二大常见病因，且具有地方流行性特点。EAEC没有动物的宿主，但在人类中一直存在[9]。

1.3 STEAEC

2011年德国爆发了大肠埃希菌食源性疾病，其病原体就是EAEC共同体菌株（STEAEC O104∶H4），它是典型肠道出血性大肠埃希菌的表型，最显着特征是产生志贺毒素（Stx）。感染STEAEC O104∶H4病菌可导致高溶血性尿毒征综合症的患者百分比高，852例高溶血性尿毒症综合征患者中有32例死亡，而3469例非高溶血性尿毒症综合征患者中只有18例死亡。鉴于这种大规模蔓延的特点与先前爆发的Stx2阳性O104∶H4病菌有一定不同，故将STEAEC作为一个新的肠道大肠埃希菌致病型。但在确认STEAEC是一个新的致病型之前，需要进行EAEC/EHEC大肠埃希菌混合菌株群体检测，才能获得准确的结果[10]。

1.4 DAEC

DAEC是引起儿童腹泻疾病的另一个重要病因，与疾病发生的相关因素可能在特定年龄段人群（13～24个月或5～18岁）。如果DAEC被确认是一个明显的肠道致病大肠埃希菌，还需要进一步开展流行病学研究[11]。

1.5 AIEC

AIEC是CD的主要致病因素，AIEC感染可加剧克罗恩病的临床症状。已发现AIEC菌株与克罗恩病的病变回肠和结肠相关联，同时AICE可增加克罗恩病患者的免疫反应，这也表明AICE参加克罗恩病的病理变化[12]。

1.6 EHEC

在发达国家的大肠埃希菌流行病学调查中，肠道大肠埃希菌感染的数据主要是采集EHEC感染的数据，即针对EHEC O157感染的数据进行调查。2011年美国统计数据表明，每年发生940万食源性疾病，结果导致55 961例住院和1351例死亡，其中EHEC O157是导致病死率最高的因素，特别是0～4岁儿童病死率更高[13]。虽然EHEC O157与空肠弯曲菌和沙门菌的感染率比较，EHEC O157的发病率较低，但其导致疾病的严重程度和高病死率是最高的，这意味着EHEC O157感染是关注的主要健康问题。

1.7 EPEC

EPEC是大肠埃希菌中第一个发现的致病菌株，起初是引起发达国家人群肠道感染的主要病菌，现在EPEC在发达国家的发病率较低，但仍然是发展中国家婴幼儿腹泻的一个重要病原菌。最近的统计数据表明，EPEC性腹泻占婴幼儿腹泻患病率的6%～54%，但是人肠道内EPEC携带率比较高，其导致疾病发生的概率还是难以估计的。另外非典型的EPEC（即缺少编码BFP的EAF质粒）有可能引起持续腹泻的发生[14]。

1.8 EIEC

EIEC和志贺菌具有相似的致病机制和临床症状，只有通过生化鉴定才能加以区分。虽然EIEC和志贺菌独立进化，却具有许多共同的特点，故认为EIEC可能仅仅是大肠埃希菌和志贺菌之间的一个中间体[15]。

2 致病的分子机制

Ⅲ型分泌系统（T3SS）是大肠埃希菌的主要致病因素，但不是唯一的致病因素。肠道致病大肠埃希菌根据Ⅲ型分泌系统，分为依赖T3SS致病型（EHEC、EPEC、EIEC）和非依赖T3SS致病型（ETEC、EAEC、STEAEC、DAEC和AIEC）。依赖T3SS致病型肠道大肠埃希菌通过易位细菌蛋白直接进入真核宿主细胞内导致疾病发生。非依赖T3SS致病型肠道大肠埃希菌的致病过程比较简单，主要是通过分泌的细菌毒素，进入宿主细胞内导致疾病发生[16]。

2.1 非依赖T3SS致病型大肠埃希菌的分子作用机制

2.1.1 ETEC目前，ETEC中已经确定的蛋白定居因子（CF）至少有25种，它们主要起调节黏附上皮细胞的作用。30%～50%的ETEC菌株没有明显的CF型碳纤维表型特点，但是新发现的CF编码基因正陆续地被确认下来。另外膜蛋白TIA和糖基化的自转运蛋白TIBA，它们的主要作用是调解体内细胞附着和诱导大肠埃希菌侵袭上皮细胞[17]。ETEC的主要病理物质基础是分泌的耐热肠毒素（ST）和（或）不耐热肠毒素（LT）。ST模拟肠道激素鸟苷，结合刷状缘受体并激活鸟苷酸环化酶C（GC-C），从而使细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）增加，引起腹泻[18]。LT由A亚单位和B亚单位组成，肠上皮细胞GM1神经节苷脂和糖蛋白是LTB亚单位受体。当在LTB亚单位结合到肠上皮细胞后，A亚单位以同样方式进入细胞中。A亚单位在蛋白裂解活化后，通过催化NAD依赖ADP核糖基化Gs调节蛋白，腺苷酸环化酶（AC）复合物刺激AC，在肠上皮细胞内导致不可逆的AC活性，致使cAMP蓄积。细胞内这种环核苷被激活，引起隐窝细胞过量分泌和绒毛顶部细胞吸收降低，结果导致Cl-、Na+、HCO3-和水在小肠内分泌增加，过量的分泌导致脱水、代谢性酸中毒等，从而引起死亡[19]。

2.1.2 EAEC EAEC致病机制相对复杂，且不同基因型的菌株多态性非常大，其致病过程主要包括三个阶段：①EAEC依靠集聚黏附菌毛（AAFs）和其他黏附因子黏附于肠黏膜；②在EAEC作用下，肠道细胞分泌黏液，细菌在肠上皮细胞表面形成生物膜；③EAEC释放毒素，引起肠道分泌炎性因子，产生黏膜毒性和炎性反应。EAEC毒力因子和相关黏附因子研究比较多的是具有调节作用的AggR（masterregulator）和AAFs。AggR调控着pAA质粒和染色体上多种毒力基因的表达，流行病学研究表明，AggR基因的携带率与EAEC感染腹泻病人IL-8和IL-1浓度呈明显正相关[20]。AAFs是EAEC表面上的一种聚集性黏附菌毛，介导EAEC对Hep-2细胞和肠黏膜的黏附。此外，EAEC菌株还产生大量基因多样性的致病因子，包括耐热凝集素（HRA）、亲水性分泌蛋白Tia、耐热肠毒素1（EAST1）、志贺肠毒素1（ShET1）、弥散素蛋白Dispersin、自主转移因子Pic和Pet等毒力因子，其中耐热凝集素（HRA）和亲水性分泌蛋白Tia通过非共价连接到细菌细胞表面，侵害机体细胞。

2.1.3 STEAEC 2011年德国暴发了大肠埃希菌（STEAEC O104∶H4）疫情，该疫情与大肠埃希菌（EAEC 55989）的疫情极为相似。这种STEAEC突变菌株在染色体上携带Pic基因，类似pAA毒素质粒编码的AAF、AggR、Pet、SHET1和Dispersin。此外，STEAEC O104∶H4菌株还产生EHEC特征性志贺毒素（Stx），该突变菌株也获得IRGA同源黏附素（IHA）和碲酸电阻集群，这是常见的EHEC的特征。STEAEC菌株没有发现新的毒力因子，但是其毒力来自于两个已知致病毒力因子的结合。STEAEC引起的高发病率和病死率与菌株的毒力相关，表明STEAEC比EHEC有更强的黏附力，使更多Stx被迁移，从而产生病理变化[21]。

2.1.4 DAEC DAEC菌株有一种叫作F1845的菌毛，属于Dr族黏附因子，其受体是一种糖化磷脂酰肌醇（DFA），在正常情况下保护细胞免受补体系统造成的损伤。DAEC与受体结合后，激活MAPK和PI-3K等信号传导介质，刺激肠合成肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β并上调DAF，加强细菌黏附。DAEC与循环中性粒细胞相互作用，诱导中性粒细胞作用后发生凋亡，减弱DAEC的吞噬能力，延长肠内细菌存活率，诱导紧密连接蛋白ZO-1和ZO-3重新排列，增加细胞间通透性，导致细胞分离与蛋白酶独立，最终导致细胞死亡[22]。

2.1.5 AIEC AIEC感染的第一步是通过Ⅰ型菌毛移植肠道上皮，异常结合在CEACAM6受体上。这种受体在回肠黏膜的克罗恩病（CD）患者身上过度表达，同时AIEC可以利用M细胞的特性交叉屏障肠道。AIEC分泌的外膜囊泡（OMVS）是AIEC入侵肠上皮细胞必需的，分泌外膜囊泡包含外膜蛋白A（OMPA）与ER-应激反应蛋白GP96相互作用，其方式可能是通过释放效应蛋白到宿主细胞，完成AIEC的入侵。AIEC能够在被感染的巨噬细胞固有层里的吞噬溶酶体中存活和复制，导致肿瘤坏死因子分泌增加而引起的炎症，这些都与克罗恩病有关[23]。除外膜蛋白A通过这种机制释放OMVS外，其他效应蛋白的作用机制并不清楚，还有AIEC入侵到上皮细胞需要肌动蛋白和微管参与的分子机制也不清楚。

2.2 依赖T3SS致病型大肠埃希菌的分子作用机制

在致病大肠埃希菌感染期间，依赖T3SS致病型的EHEC和EPEC主要存在细胞外，而EIEC存在于细胞内。尽管EPEC/EHEC和EIEC/志贺杆菌的生存方式和T3SS的起源不同（分别源于毒力岛编码基因和PINV编码基因），但共享许多T3SS的异位蛋白质（如EspG等），从而表现出相似的感染方式。

2.2.1 EPEC EPEC染色体上有一个35 kb的LEE毒力岛，主要调控黏附－抹平（A/E）病变效应，即表现为EPEC紧密黏附在肠上皮黏膜，引起上皮细胞肌动蛋白聚合，造成肠黏膜绒毛被破坏，在菌体黏附处形成杯座样结构。同时编码致密素，即介导EPEC与肠上皮细胞紧密黏附，刺激黏膜免疫和黏膜腺窝的增生。此外，LEE毒力岛编码T3SS及其相关效应因子如Tir、Map蛋白、EspG和EspH等。Tir是致密素转移受体，能插入到宿主细胞膜上，并具有信号传导的功能。EPEC的致病过程较复杂，首先，EPEC通过黏附因子黏附并定居在肠上皮细胞上；接着，激活T3SS，分泌Tir等效应因子，并将其转移至宿主细胞；最后通过下面机制引起腹泻：①致密素和Tir相互作用，造成肠黏膜的A/E病变效应；②激活蛋白激酶C（PKC）、肌凝蛋白轻链激酶和有比分裂原活化蛋白酶等，引起细胞通透性增加等一系列细胞反应；③激活核因子κB，诱导产生IL-8，引起炎症反应；④通过活化受体，增加肠上皮细胞对神经肽的反应，进而引起肠上皮细胞分泌增加，引起腹泻。

2.2.2 EHEC EHEC O157∶H7是由致病性大肠埃希菌O55∶H7演变而来，其主要致病因子是Stx，又称vero毒素（VT），它能使vero细胞产生病变，甚至死亡。Stx有1个A亚单位和5个B亚单位，其中A亚单位是毒力单位，B亚单位是受体结合单位，能与靶细胞表面的糖脂受体Gb3结合。Stx在肠道内产生，通过血液进入肾脏，与含有丰富Gb3受体的肾内皮细胞结合，通过毒性直接作用及诱导产生细胞因子和化学因子，导致出血性腹泻、出血性结肠炎、黏膜坏死甚至肠穿孔。此外，EHEC也有LEE毒力岛，编码T3SS及其相关效应因子，且与EPEC有高度同源性，可导致更加严重的疾病以及并发症[25]。

2.2.3 EIEC EIEC可引起侵袭性结肠炎，偶尔也能引起痢疾，但主要引起水样腹泻。EIEC黏附到黏膜，入侵上皮细胞并在细胞内增殖，溶解细胞内空泡，并通过在细胞浆中的运动，感染邻近细胞。EIEC还能诱导细胞凋亡，其调控基因位于EIEC的质粒上。该质粒编码T3SS和外膜蛋白IcsA，外膜蛋白IcsA能诱导EIEC一端的肌动蛋白聚集成核，进一步加剧在细胞浆内运动，形成细胞突出，最后被相邻的细胞吞噬。EIEC编码的T3SS可产生多种蛋白，如IpaA、IpaB、IpaC和IpaD等，主要介导上皮细胞信号传导、改变细胞结构、溶解细胞内空泡等作用。T3SS分泌装置能使带有微孔结构的IpaB和IpaC插入到宿主细胞，使细胞形成微孔，并能与巨噬细胞capase-1结合，诱导细胞凋亡和IL-1释放[26]。

3 T3SS感染机制

EPEC根据是否存在编码菌毛抗原BFP的黏附因子质粒，将EPEC菌株分为典型菌株和非典型菌株。通过细菌与细菌之间相互作用和局部黏附的捆绑模式发现，BFP具有黏附作用[27]。

EHEC已经确定出许多非菌毛附着体，据报道EHEC O157型菌株中，主要的外部细胞膜蛋白质OMPA与人工培养的肠细胞能够相互作用。此外，在一些EPEC和EHEC菌株中发现了越来越多的黏附素，主要包括STEC病原菌的自转运黏附素、鼠类柠檬酸杆菌免疫球蛋白和EHAA等[27]。

EHEC产生Stx，分别是Stx1和Stx2，在人类感染中Stx2更为普遍。Stx是AB毒素，其中的副族B是调节醣脂类酰基鞘鞍醇三己糖的粘合，副族B引发了细胞内吞作用和血浆薄膜的凹入。在Stx敏感细胞中，Stx留下了细胞内吞的途径，并且通过倒退运输，游行于高尔基体和ER中，催化反应的副族A被改变位置到细胞星体，到达靶目标，粘住了核糖体28S rRNA中的腺嘌呤残渣，从而抑制蛋白质合成，最后导致细胞死亡。在抵抗Stx细胞中（如单核细胞和巨噬细胞），Stx不会留下细胞内吞路径，但是会被溶酶体降解，在这些细胞中Stx通过刺激丝裂原激活的蛋白激酶的路径，产生IL-6和肿瘤坏死因子，这些因子在血管内中反过来刺激并增加Gb3，Stx一旦被释放到肠腔，它就会通过肠上皮细胞被移入下层组织和血液中，然后直接刺激细胞Gb3，特别是在肾脏、肠道和大脑发现了高浓度的Gb3细胞和微血管内皮细胞，临床上表现为溶血尿毒综合征，研究表明Stx引起细胞死亡[28]。

4 T3SS的传递效应

普通的T3SS由胞质APT酶、外部和内部的薄膜环、细胞周质干状物和细胞外蛋白质组成。EHEC和EPEC的T3SS还有260 nm针状物单纤维，这些单纤维是通过副族ESPA的聚合作用形成的，并且这些单纤维在转运蛋白ESPB和ESPD产生之前，对宿主细胞起黏着作用，在宿主细胞薄膜形成转运孔。EHEC和EPEC通过T3SS将大量的效应蛋白分泌到真核细胞质中[29]。EHEC和EPEC在感染时会导致细胞的凋亡，为了使受体存在感染性的微环境，需要通过平衡促细胞凋亡和抗细胞凋亡的调节，才能引发细胞凋亡。在EHEC和EPEC中，2个T3SS分泌系统效应物ESPF和周期抑制因子（CIF）被认为是细胞凋亡的诱导物。ESPF主要是通过定位N端线粒体顺序和干扰线粒体膜表面电位来定位线粒体。ESPF能够引发细胞色素C释放、细胞凋亡蛋白酶9和细胞凋亡蛋白酶3分裂，周期抑制因子（CIF）通过阻止G1/S和G2/M的转换来改变真核细胞周期，最后导致细胞凋亡。这些促细胞凋亡效应分子的机制由抗细胞凋亡效应物如NLEH和NLED的易位来平衡。NLEH通过与抗细胞凋亡蛋白BAX抑制剂1（BI-1）的相互作用来抑制内在细胞凋亡途径，然而NLED控制Jun激酶的活化性来抑制下游转录因子AP-1从而来活化一些细胞凋亡蛋白，以平衡细胞凋亡和细胞存活[30]。

肠道大肠埃希菌是引起人类肠道疾病的一类重要病原菌，但人们仍然不是十分清楚各种类型大肠埃希菌病变型的致病机制，因此对于大肠埃希菌致病的分子机制研究更富有挑战性，如最新研究发现的新型致病大肠埃希菌STEAEC。STEAEC的出现可能是由于选择性压力，导致人类行为的改变，再到环境的改变，最后允许这些菌株在人体内存活。由于细菌生长快速，更加容易了解新型细菌的各种特征，这就迫使科研工作者和临床医生必须开展深入的研究工作，阐述大肠埃希菌和其他细菌在受体、微生物群和病原体之间的相互作用机制，预测和防止大肠埃希菌可能发生的下次基因突变，才能不断地更新治疗方法和预防方法，避免疾病的发生。

[1]Croxen MA，Finlay BB.Molecular mechanisms of E.coli pathogenicity[J]. Nat Rev Microbiol，2010，8（1）：26-38.

[2]Berger CN，Sodha SV，Shaw RK，et al.Fresh fruit and vegetables as vehicles for the transmission of human pathogens[J].Environ Microbiol，2010，12（9）：2385-2397.

[3]Qadri F，Svennerholm AM，Faruque AS，et al.Enterotoxigenic escherichia coli in developing countries：epidemiology，microbiology，clinical features，treatment，and prevention[J].Clin Microbiol Rev，2005，18（3）：465-483.

[4]Shah N，Dupont HL，Ramsey DJ.Global etiology of travelers'diarrhea：systematic review from 1973 to the present[J].Am J Trop Med Hyg，2009，80（4）：609-614.

[5]Bielaszewska M，Mellmann A，Zhang W，et al.Characterisation of the escherichia coli strain associated with an outbreak of haemolytic u-raemic syndrome in Germany，2011：a microbiological study[J].Lancet Infect Dis，2011，11（9）：671-676.

[6]Mellmann A，Bielaszewska M，Köck R，et al.Analysis of collection of hemolytic uremic syndrome-associated enterohemorrhagic Escherichia coli[J].Emerg Infect Dis，2008，14（8）：1287-1290.

[7]Scallan E，Hoekstra RM，Widdowson M，et al.Foodborne illness acquired in the United States[J].Emerg Infect Dis，2011，17（12）：1339-1440.

[8]Barton Behravesh C，Jones TF，Vugia DJ，et al.Deaths associated with bacterial pathogens transmitted commonly through food：foodborne diseases active surveillance network（FoodNet），1996-2005[J].J Infect Dis，2011，204（2）：263-267.

[9]Ochoa TJ，Barletta F，Contreras C，et al.New insights into the epidemiology of enteropathogenic Escherichia coli infection[J].Trans R Soc Trop Med Hyg，2008，102（9）：852-856.

[10]Nguyen RN，Taylor LS，Tauschek M，et al.Atypical enteropathogenic Escherichia coli infection and prolonged diarrhea in children[J].E-merg Infect Dis，2006，12（4）：597-603.

[11]Nada RA，Shaheen HI，Khalil SB，et al.Discovery and phylogenetic analysis of novel members of class b enterotoxigenic Escherichia coli adhesive fimbriae[J].J Clin Microbiol，2011，49（4）：1403-1410.

[12]Shaw RK，Berger CN，Pallen MJ，et al.Flagella mediate attachment of enterotoxigenic Escherichia coli to fresh salad leaves[J].Environ Microbiol，2011，3（1）：112-117.

[13]Roy K，Kansal R，Bartels SR，et al.Adhesin degradation accelerates delivery of heat-labile toxin by enterotoxigenic Escherichia coli[J]. J Biol Chem，2011，286（34）：29771-29779.

[14]Berger CN，Shaw RK，Ruiz-Perez F，et al.Interaction of enteroaggregative Escherichia coli with salad leaves[J].Environ Microbiol Rep，2009，1（4）：234-239.

[15]Mancini J，Weckselblatt B，Chung YK，et al.The heat-resistant agglutinin family includes a novel adhesin from enteroaggregative Escherichia coli strain 60A[J].J Bacteriol，2011，193（18）：4813-4820.

[16]Navarro-Garcia F，Gutierrez-Jimenez J，Garcia-Tovar C，et al.Pic，an autotransporter protein secreted by different pathogens in the Enterobacteriaceae family，is a potent mucus secretagogue[J].Infect Immun，2010，78（10）：4101-4109.

[17]Ruiz-Perez F，Wahid R，Faherty CS，et al.Serine protease autotransporters from Shigella flexneri and pathogenic Escherichia coli target a broad range of leukocyte glycoproteins[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（31）：12881-12886.

[18]Cappello RE，Estrada-Gutierrez G，Irles C，et al.Effects of the plasmid-encoded toxin of enteroaggregative Escherichia coli on focal adhesion complexes[J].FEMS Immunol Med Microbiol，2011，61（3）：301-314.

[19]Mueller M，Grauschopf U，Maier T，et al.The structure of a cytolytic alpha-helical toxin pore reveals its assembly mechanism[J].Nature，2009，459（7247）：726-730.

[20]Aslani MM，Alikhani MY，Zavari A，et al.Characterization of enteroaggregative Escherichia coli（EAEC）clinical isolates and their antibiotic resistance pattern[J].Int J Infect Dis，2011，15（2）：136-139.

[21]Bielaszewska M，Middendorf B，Tarr PI，et al.Chromosomal instability in enterohaemorrhagic Escherichia coli O157：H7：impact on adherence，tellurite resistance and colony phenotype[J].Mol Microbiol，2011，79（4）：1024-1044.

[22]Ochoa TJ，Rivera FP，Bernal M，et al.Detection of the CS20 colonization factor antigen in diffuse-adhering Escherichia coli strains[J]. FEMS Immunol Med Microbiol，2010，60（2）：186-189.

[23]Queval CJ，Nicolas V，Beau I.Role of Src kinases in mobilization of glycosylphosphatidylinositol-anchored decay-accelerating factor by Dr fimbria-positive adhering bacteria[J].Infect Immun，2011，79（7）：2519-2534.

[24]Maroncle NM，Sivick KE，Brady R，et al.Protease activity，secretion，cell entry，cytotoxicity，and cellular targets of secreted autotransporter toxin of uropathogenic Escherichia coli[J].Infect Immun，2006，74（11）：6124-6134.

[25]Liévin-Le Moal V，Comenge Y，Ruby V，et al.Secreted autotransporter toxin（Sat）triggers autophagy in epithelial cells that relies on cell detachment[J].Cell Microbiol，2011，13（7）：992-1013.

[26]Martinez-Medina M，Mora A，Blanco M，et al.Similarity and divergence among adherent-invasive Escherichia coli and extraintestinal pathogenic E.coli strains[J].J Clin Microbiol，2009，47（12）：3968-3979.

[27]Barnich N，Carvalho FA，Glasser AL，et al.CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive E.coli，supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease[J].J Clin Invest，2007，117（6）：1566-1574.

[28]Carvalho FA，Barnich N，Sivignon A，et al.Crohn's disease adherent-invasive Escherichia coli colonize and induce strong gut inflammation in transgenic mice expressing human CEACAM[J].J Exp Med，2009，206（10）：2179-2189.

[29]Chassaing B，Rolhion N，Vallée A，et al.Crohn disease–associated adherent-invasive E.coli bacteria target mouse and human Peyer's patches via long polar fimbriae[J].J Clin Invest，2011，121（5）：966-972.

[30]Rolhion N，Barnich N，Bringer MA，et al.Abnormally expressed ER stress response chaperone Gp96 in CD favours adherent-invasive Escherichia coli invasion[J].Gut，2010，59（10）：1355-1362.

Research progress on epidemiology molecular mechanisms of the intestinal pathogenic Escherichia coli

LIU Weidong1,2LI Manyuan1,3XU Chongbo1
1.College of Medicine,Dalian University,Liaoning Province,Dalian116622,China;2.Jinzhou Emergency Medical Rescue Center,Liaoning Province,Jinzhou121000,China;3.Jinzhou Women and Children's Hospital,Liaoning Province, Jinzhou121000,China

The intestinal pathogenic Escherichia coli(E.coli)is a human normal flora and an important pathogen which causes morbidity and mortality of human all over the world.The intestinal pathogenic E.coli is traditionally divided into six types,including EPEC,EHEC,EIEC,EAEC,ETEC and DAEC.In this review,the intestinal pathogenic E.coli is divided into eight types,also including two kinds of new pathogenic E.coli--AIEC and STEAEC.In the human host cell,we tested the intestinal transplantation of E.coli and leaded to the molecular mechanism of disease, found that the intestinal pathogenic E.coli independingⅢtype of secretion system(T3SS)is divided into two types, including depending T3SS type(EHEC,EPEC and EIEC)and independing T3SS type(ETEC,EAEC,STEAEC, DAEC and AIEC).This article introduces research progress on epidemiology and molecular mechanism of the intestinal pathogenic E.coli.

Pathogenic Escherichia coli;Epidemiology;Molecular mechanism;Ⅲtype of secretion system;Research progress

R378.21

A

1673-7210（2014）04（c）-0161-05

2013-11-20本文编辑：张瑜杰）

刘卫东（1970-），男，硕士研究生；研究方向：病原生物分子生物学。

许崇波（1968-），男，博士，教授，硕士生导师；研究方向：病原生物分子生物学。