孟鲁司特联合沙美特罗替卡松对咳嗽变异性哮喘患者白介素-4和γ-干扰素水平的影响

马建波，张宇虹

孟鲁司特联合沙美特罗替卡松对咳嗽变异性哮喘患者白介素-4和γ-干扰素水平的影响

马建波1，张宇虹2

目的 探讨孟鲁司特联合沙美特罗替卡松对咳嗽变异性哮喘患者白介素-4(IL-4)和γ-干扰素(IFN-γ)水平的影响。方法 选择我院收治的咳嗽变异性哮喘患者74例，随机分为实验组和对照组。两组患者均予以沙美特罗替卡松吸入，1吸/次，2次/d。实验组在此基础上口服孟鲁司特咀嚼片10 mg，1次/d，连用12周。观察两组患者治疗前后血清IL-4和IFN-γ水平的变化，并观察临床疗效及安全性。结果 治疗12周后，两组患者血清IL-4水平较治疗前明显下降，IFN-γ水平较治疗前明显上升(P<0.01或P<0.05)，且实验组下降或上升值明显大于对照组(P<0.05)；同时实验组的临床总有效率明显高于对照组(χ2=4.16，P<0.05)。对照组和实验组治疗过程中分别出现不良反应3例和6例，症状较轻，未发生严重药物不良反应。两组治疗过程中不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.51，P>0.05)。结论 孟鲁司特联合沙美特罗替卡松治疗咳嗽变异性哮喘效果明确，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，纠正Thl/Th2细胞因子平衡失调，且安全性较高。

哮喘；咳嗽变异性；孟鲁司特；白介素-4；γ-干扰素

0 引言

咳嗽变异性哮喘是一种隐性哮喘，主要表现为顽固性咳嗽，无明显喘息症状，易于误诊[1]。哮喘的发病机制较复杂，近年来研究发现,Thl/Th2细胞因子比例失衡，尤其是γ-干扰素(IFN-γ)和白介素-4(IL-4)的比例失衡在哮喘发病中起重要作用[2]。咳嗽变异性哮喘以往多采用β-受体激动剂和糖皮质激素复发制剂沙美特罗替卡松吸入治疗，但部分患者疗效欠理想，目前常采用沙美特罗替卡松吸入与白三烯受体阻滞剂孟鲁司特联合治疗，取得了较好的疗效，但其对患者血清Thl/Th2细胞因子水平的影响国内外报道不多[3]。本研究观察了孟鲁司特联合沙美特罗替卡松对咳嗽变异性哮喘患者血清IL-4和IFN-γ水平的影响，并进行疗效及安全性观察，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2012年2月至2013年2月在我院呼吸科门诊治疗的咳嗽变异性哮喘患者74例。纳入标准：均符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南 (2009版)》的诊断标准[4]。排除标准：(1)慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺间质纤维化和鼻后滴漏综合征者；(2)治疗前4周使用过糖皮质激素、白三烯受体阻滞剂和支气管扩张剂。采用随机数字表将患者分为实验组和对照组，每组37例。两组患者的性别、年龄和发病时间等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较例)

1.2 治疗方法 两组患者均予以沙美特罗替卡松(英国葛兰素制药有限公司，规格：50 μg/250 μg剂型，其中沙美特罗50 μg和替卡松250 μg)吸入，1吸/次，2次/d。实验组在此基础上口服孟鲁司特咀嚼片(杭州默沙东公司，规格：10 mg×5片)10 mg，1次/d，连用12周。对照组不使用孟鲁司特咀嚼片，余用药同实验组。观察并比较两组患者治疗前后血清IL-4和IFN-γ水平的变化，并进行临床疗效及安全性观察。

1.3 观察指标

1.3.1 血清IL-4和IFN-γ水平的测定 取空腹静脉血3～5 mL，加入抗凝试管中，2 500 r/min离心后取上层血清，置-70 ℃冰箱保存，采用双抗体夹心酶联免疫法测定血清IL-4和IFN-γ水平，试剂盒购买自美国R&D公司。

1.3.2 临床疗效评估[5]临床治愈：咳嗽症状完全缓解，工作和睡眠无明显影响，停药后症状无明显加重；有效：咳嗽症状较前明显减轻，轻度影响工作和睡眠，停药后症状略有反复；无效：咳嗽症状较前无明显改善或较前加重。总有效率包括临床治愈率和有效率。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清IL-4和IFN-γ水平比较 两组患者治疗前血清IL-4和IFN-γ水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗12周后，两组患者血清IL-4水平较前明显下降，IFN-γ水平较前明显上升(P<0.01或P<0.05)，且实验组下降或上升值明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清IL-4和IFN-γ水平的比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

2.2 两组患者治疗后临床疗效比较 治疗12周后，实验组的临床总有效率明显高于对照组(χ2=4.16，P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后临床疗效比较(例，%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗期间安全性比较 对照组和实验组治疗过程中分别出现不良反应3例和6例，主要为咽喉部不适，恶心，症状较轻，未发生严重药物不良反应。两组治疗过程中不良反应发生率比较无统计学差异(χ2=0.51，P>0.05)。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘的发病机理目前尚不十分清楚，随着研究的深入和发病机制的明了，大多数学者认为，咳嗽变异性哮喘的发病机制与典型哮喘基本相同，是多种因素共同作用的结果，其中Thl/Th2细胞因子的比例失衡在其发病过程中起极其重要作用[6]。IFN-γ和IL-4分别是Th1和Th2的特征性细胞因子，临床上常以两者之间比值的变化反映Th1/Th2细胞因子的比例平衡状态[7]。IL-4可抑制IFN-γ的合成与释放，促进炎症细胞在气道的聚集及活化；而IFN-γ也可抑制IL-4的表达，抑制炎症细胞在气道的聚集及活化，两者协同参与哮喘的发生及发展过程。因此，通过调节血清IFN-γ和IL-4水平，纠正Thl/Th2细胞因子的比例失衡是目前治疗哮喘的新靶点[8-9]。 沙美特罗替卡松是沙美特罗和替卡松的复方吸入制剂，其中前者是长效β2受体激动剂，具有明显支气管扩张作用，后者是糖皮质醇激素，具有强大抗炎作用。两药在作用模式和分子水平上具有较强的协同效应，治疗哮喘具有较好疗效[6，10]。但沙美特罗替卡松并不能完全抑制白三烯的合成和释放，对部分患者治疗效果欠佳或需要较大剂量的患者需加用白三烯受体拮抗剂[11]。孟鲁司特是迄今已知最强的特异性的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，通过阻断半胱氨酰白三烯与其受体的特异性结合，选择性抑制气道平滑肌中白三烯活性，抑制毛细血管通透性的增加，抑制嗜酸性粒细胞浸润，抑制气道局部炎症反应，从而减少哮喘的临床表现[12-14]。彭丽萍等[15]研究发现，孟鲁司特与沙美特罗替卡松联合应用，可明显改善咳嗽变异性哮喘患者的症状和肺功能，疗效明显优于单纯应用沙美特罗替卡松，且副作用少，安全性较好。本研究发现，治疗12周后，实验组患者血清IL-4水平下降幅度及IFN-γ水平上升幅度较对照组更明显；同时实验组的临床总有效率明显高于对照组，两组患者治疗期间无严重药物不良反应，两组治疗过程中不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明鲁司特联合沙美特罗替卡松治疗咳嗽变异性哮喘效果明确，安全性较好，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，纠正Thl/Th2细胞因子平衡失调密切相关。

总之，鲁司特联合沙美特罗替卡松治疗咳嗽变异性哮喘效果明确，安全性较好，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，纠正Thl/Th2细胞因子平衡失调密切相关。

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Influence of montelukast combined with salmeterol fluticasone on interleukin-4(IL-4) and interferon-γ(IFN-γ) levels of patients with cough variant asthma

MA Jian-bo1,ZHANG Yu-hong2

(1.Department of Respiration,The People′s Hospital of Kecheng,Zhejiang 324000,China;2.Cadres Ward,The People′s Hospital of Shaoxing,Zhejiang 312000,China)

Objective To discuss the influence of montelukast combined with salmeterol fluticasone on interleukin-4(IL-4) and interferon-γ(IFN-γ) levels of patients with cough variant asthma.Methods 74 patients with cough variant asthma in our hospital were selected and divided into experimental group and control group at random.The patients of the two groups were given the inhibition of salmeterol fluticasone one suck per time,twice daily.The patients of the experimental group were given 10 mg montelukast dulcets additionally once daily for 12 weeks.The changes of serum IL-4 and IFN-γ levels of the two groups were observed before and after treatment,and the clinical curative effect and security were observed as well.Results After 12 weeks′ treatment,the serum IL-4 level of patients of the two group declined obviously than before treatment,while the IFN-γ level rose obviously than before treatment(P<0.01 orP<0.05),and declining or rising rate of experimental group was obviously higher than those of control group (P<0.05).Meanwhile,the total clinical efficiency of experimental group was much higher than that of control group (χ2=4.16，P<0.05).3 and 6 cases of adverse reactions in control group and experimental group with light symptom without serious drug adverse reaction (DAR) during the medical treatment respectively.After comparing the occurrence rates of adverse reactions in the two groups,no obvious statistical difference appeared during the medical treatment (χ2=0.51，P>0.05).Conclusion Montelukast combined with salmeterol fluticasone has reliable curative effect on cough variant asthma with high security,which has close effect on reducing serum IL-4 level,improving serum IFN-γ level,and correcting Th1/Th2 cytokine dysequilibrium.

Asthma;Cough variant;Montelukast;Interleukin-4 (IL-4);Interferon-γ (IFN-γ)

2013-06-17

1.浙江省衢州市柯城区人民医院呼吸科，浙江 324000；2.浙江省绍兴市人民医院干部病房， 浙江 312000

2012浙江省医药卫生科技项目(2012ZHB023)