唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松患者2年结果分析

万 勇，郎红梅，游志清，郭 蔚，艾智华，付 静，廖 霞，金小岚

唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松患者2年结果分析

万 勇，郎红梅，游志清，郭 蔚，艾智华，付 静，廖 霞，金小岚

目的 分析唑来膦酸(商品名：密固达®)治疗绝经后骨质疏松患者2年后的疗效和不良反应。方法 统计我院2009～2012年中连续使用密固达治疗2年的绝经后骨质疏松患者47例的临床资料，分析治疗前后患者骨密度变化情况及不良反应发生率。结果 首次使用密固达患者中，出现发热3例(6.4%)，肌痛3例(6.4%)，发热合并肌痛9例(19.1%)。其中1例出现高热(最高体温40.5 ℃)；1例出现双侧大腿内侧出血点，1 w后消退；其余不良反应少见。第二次输注后出现发热5例(10.6%)，但无高热发生。左侧股骨颈骨密度、左侧全髋骨密度、L2～4椎体骨密度，治疗后与治疗前以及治疗第2年与第1年比较均明显升高(P<0.05)。结论 密固达治疗绝经后骨质疏松对骨密度提升效果明显，且总体安全性好，主要不良反应为发热和肌痛。

唑来膦酸；绝经后骨质疏松；长期；疗效

随着社会老龄化加剧，很多慢性疾病的患病率逐渐升高，骨质疏松为其一，其中女性绝经后骨质疏松占到大多数。因为早期没有特殊症状，该病也被称为“静悄悄‘的流行病。罹患骨质疏松后，患者骨折风险大大增加。唑来膦酸(商品名：密固达®)自上市以来获得大量临床应用，但国内报道多为使用一次后的结果分析，长期疗效报道较少，而骨质疏松的治疗是一个长期的过程。本研究总结了我院2009～2012年间使用密固达治疗绝经后骨质疏松患者的长期疗效、不良反应等。

1 对象与方法

1.1 研究对象 我院2009～2012年使用唑来膦酸治疗的绝经后骨质疏松患者共47例，年龄53～90岁，平均63.5岁。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：参照WHO骨质疏松诊断标准，至少有一部位骨密度低于同性别峰值骨量-2.5标准差或以上。排除标准：患有慢性肝肾功能损害、严重消化系统疾病、甲状腺疾病(甲亢、甲减)、甲状旁腺功能亢进或减低、恶性肿瘤骨转移等可影响骨代谢的疾病，近3个月内曾服用过糖皮质激素类等影响骨代谢的药物。

1.3 治疗方法 绝经后骨质疏松患者在每天服用阿法骨化醇0.25～0.5 μg、钙尔奇D 600 mg的基础上，每年给予唑来膦酸(诺华公司，进口药品注册证号：H20070127)5 mg静脉滴注1次，滴注时间不少于15 min。用药前予生理盐水1000 ml静滴水化，并嘱患者多饮水以保护肾功能，用药后用生理盐水100 ml冲管。

1.4 观察指标 在治疗前及治疗后3个月复查血常规、肝、肾功能、心电图等指标，并统计发热、肌痛、皮疹等不良反应发生率、持续时间等。对每例患者分别在治疗前，第一次和第二次用药1年后，均检测L2～4椎体、左侧股骨颈和左侧全髋骨密度，并对骨密度值和T值进行分析。所有患者均由同一人进行操作检测骨密度，采用双能X线吸收骨密度测定法骨密度仪(Prodigy，GE Lunar，美国通用电气)进行测量。

2 结果

2.1 骨密度变化情况 左侧股骨颈骨密度、左侧全髋骨密度、L2～4椎体骨密度，治疗后与治疗前以及治疗第2年与第1年T值比较均明显升高(P<0.05，表1)。将患者按年龄分为50～59岁、60～69岁及≥70岁3组分别进行统计，可看出年龄对全髋骨密度的影响无统计学意义(F=1.061，P>0.05)；3个时间点全髋骨密度的差异具有统计学意义(F=17.423，P<0.01)；年龄和时间的交互作用无统计学意义(F=0.972，P>0.05)。见表2。

表1 治疗前后不同部位骨密度T值(n=47)

注：与治疗前比较，①P<0.05；与治疗1年后比较，②P<0.05

表2 不同年龄组治疗前后全髋骨密度变化(g/cm2)

注：与治疗前比较，①P<0.05

2.2 不良反应 观察期间患者未出现临床诊断骨折。第一次输注出现常见不良反应，依次为发热3例(6.4%)，肌痛3例(6.4%)，发热合并肌痛9例(19.1%)。其中1例出现高热(最高体温40.5 ℃)，持续约12 h，使用解热镇痛药及补液等对症处理后消退；1例罕见不良反应为输注2 d后出现双侧大腿出血点，其他部位无出血倾向，查血常规和凝血4项未见异常，未进行特殊处理，1 w后消退。无一例患者出现肝肾功及心电图等异常改变。第2次输注后出现发热5例(10.6%)，无一例出现高热。

2.3 依从性调查 在2009～2012年期间，我科共有120例绝经后骨质疏松患者使用过密固达，坚持使用2年及以上的为47例(39.2%)。对于只使用过一次的73例患者进行电话随访，因不知道骨质疏松需要长期治疗而停药的为7例，占9.6%；因症状缓解不愿继续使用的为15例(20.5%)；因经济原因放弃继续使用的为39例(53.4%)；继续在外院使用的2例(2.7%)；因其他疾病死亡的为2例(2.7%)；其余为失访及其他原因的8例(11.0%)。

3 讨论

骨质疏松患者很可能在没有明显暴力外伤的情况下发生骨折，这就是所谓的脆性骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折风险会显著增加。很多老年人因某些部位的骨折而丧失生活自理能力，甚至因骨折后长期卧床而导致死亡，从而给患者带来极大的痛苦，给患者家庭乃至整个社会带来沉重的经济负担。因此骨质疏松的预防和治疗显得尤为重要。

骨质疏松尤其是原发性骨质疏松的药物治疗中，除钙剂和维生素D制剂作为基础治疗外，抗骨质疏松药物种类较多，其中双磷酸盐类药物应用最为广泛。第三代的唑来膦酸注射液能够强效抑制破骨细胞法尼基焦磷酸合成酶(FPP 合成酶)，是目前同类药物中效果最强的，研究证实[1-2]，唑来膦酸的骨吸收抑制强度是阿仑膦酸盐的25～114 倍。2009年该药进入中国时，主要适应证为绝经后骨质疏松。本观察结果表明，唑来膦酸能够有效提升椎体、股骨颈和全髋骨密度，而且这种效果随着使用次数的增加而递增，说明持续使用本药能够有效治疗骨质疏松。在治疗期间，未观察到患者有临床诊断的骨折发生。另外，将患者按不同年龄进行分组分析后发现，无论各个年龄组，唑来膦酸均能够有效提升骨密度。

安全性方面，所有经过治疗的患者复查血常规、肝肾功及心电图，未见1例有药物相关的改变，未观察到房颤、下颌骨坏死等不良反应的发生，说明唑来膦酸总体安全性良好。本组首次使用唑来膦酸后发热、肌痛的总体发生率为31.9%，高于文献报告的发生率[3-4]，可能与样本量较小、患者来自于同一个地区有关，这些不良反应发生率和程度在第二次治疗时明显降低；1例患者应用后双侧大腿出现出血点，未进行特殊处理，1 w后自行消退。此种不良反应曾有过类似报道[5]，但机制未明。

骨质疏松属于慢性疾病，和其他慢性疾病一样，需要长期治疗[6]。但在临床医疗活动中，患者常常因为各种原因而停药，依从性差是导致治疗效果不理想的一个重要的原因。有研究显示[7]，口服双磷酸盐治疗骨质疏松，若服药依从性低于80%，则预防骨折的效果降低50%。同时，该研究提示，口服双磷酸盐类药物的患者在治疗1年后依从性不到50%。杜艳萍等[8]调查发现，与抗骨质疏松药物依从性相关的因素包括：教育程度、起病症状、骨质疏松家族史、服用5种以上其他药物、骨质疏松症状改善、服药方便、药物副作用以及药物价格。静脉给药的唑来膦酸因能以1年1次频率用药，并且能够避免消化道不良反应风险，应能够获得更好的依从性。尽管如此，我们的调查发现，在治疗2年后依从性也仅仅为39.2%，其中因为经济原因导致停药的患者比例为53.4%，是依从性差的最主要的原因。分析是因我院患者主要来源于西南地区，经济水平较低，而且目前医保尚未将单纯骨质疏松治疗纳入。而中低收入家庭中的骨质疏松患者一旦发生骨折，因病致贫或者放弃治疗的并不罕见，因此，需要加强对这部分人群的关注并投入更多的帮助。当然，我们调查的人群来源和数量都非常有限，并且只是进行一般性调查，可能不具有普遍代表性。

综上所述，密固达治疗绝经后骨质疏松提升骨密度效果明显，且总体安全性好。骨质疏松治疗的依从性差的主要原因是经济因素，应当加强对患者及其家属的教育，同时需加强对中低收入者的关注。

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Analysis of effects two years after the treatment of patients with postmenopausal osteoporosis with zoledronic acid

Wan Yong,Lang Hongmei,You Zhiqing,Guo Wei,Ai Zhihua,Fu Jing,Liao Xiao,Jin Xiaolan

Department of Endocrine,General Hospital of Chengdu Military Command,Chengdu,Sichuan,610083,China

Objective To analysis the curative effects and adverse reaction two years after the treatment of patients with postmenopausal osteoporosis(PMOP)with zoledronic acid.Methods Statistics was made in the clinical data of 47 patients with PMOP who had

the treatment with zoledronic acid for two years(between 2009 and 2012).The skeletal density changes and the incidence of adverse reactions before and after the treatment were analyzed.Results Among the patients who took zoledronic acid for the first time,3 of them had fever(6.4%),3 had muscle pain(6.4%),9 had both symptoms above(19.1%),one had hyperpyrexia(40.5 ℃),and one had hemorrhagic spots in both femoribus internus which disappeared one week later.Few adverse reactions could be observed in the other cases.After the second infusion,5 patients had fever(10.6%),but no case of hyperpyrexia occurred.The bone density of the left femur neck,left total hip,and lumbar 2-4(L2-4)after the operation increased compared with that before the operation,and those indexes 2 years after the operation also increased compared with those 1 year after the operation(P<0.05).Conclusion Zoledronic acid has significant effect on the increase of bone density with great safety in the treatment of postmenopausal osteoporosis.The main adverse reactions are fever and muscle pain.

zoledronic acid;postmenopausal osteoporosis;long term;curative effect

610083 成都，成都军区总医院内分泌科

金小岚，E-mail:williamsjin@sina.com

R 681

A

1004-0188(2014)02-0175-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.022

2013-09-17)