GLP-1受体激动剂的时代已经到来！

施瓦兹 德弗罗佐

2.美国德克萨斯大学

关于对住院危重糖尿病患者进行强化血糖控制的问题存在争议。大部分采用胰岛素治疗的结果令人失望。在这次辩论中，我们主张使用GLP-1类似物，并将给出支持证据，它们能够有效控制应激性高血糖，而且副作用很少，尤其是低血糖。

住院患者血糖控制不佳预示死亡率增加

无论是非危重内科/外科患者还是在重症监护病房的患者，高血糖都是常见的症状，超过30%～50%的病人会出现这一症状。高血糖是院内患者死亡率的独立危险指标。不管有无糖尿病病史，甚至轻度血糖升高（空腹血浆血糖＞110mg/dL）都会导致经皮冠状动脉介入治疗患者的死亡率增加（3倍）。由于高血糖是不良结局的预测因子，因此理论上住院患者将受益于良好的血糖控制。

表1 GLP-1受体激动剂与胰岛素的益处/风险对比

胰岛素治疗不能降低死亡率

在因急性心肌梗死（MI）住院的患者、外科重症监护病房（ICU）的患者和儿科ICU的烧伤患者中，高血糖患者应用胰岛素改善高血糖后，一些研究显示其与死亡率降低有关。然而，在ICU患者中，大多数研究未能证明胰岛素强化治疗对降低患者的死亡率存在任何好处，更有两项在ICU患者中使用胰岛素的大型随机试验被提前终止，原因是低血糖风险增加而缺乏获益。低血糖是胰岛素治疗的一种严重并发症，与不良预后有关。例如，低血糖对心血管系统有许多不利的影响，其中包括：1）QT间期延长；2）刺激儿茶酚胺释放，它可以诱发心绞痛，导致心电活动异常，缺血性心电图改变，诱发心律失常，并可能引起猝死。

在住院危重患者中，肠促胰素治疗较单纯使用胰岛素有多重效益

GLP-1受体类似物产生了许多代谢作用，使他们在治疗高血糖危重住院病人时有更多的吸引力。其优点包括：1）葡萄糖浓度依赖性地刺激胰岛素分泌从而防止低血糖发生；2）抑制胰高血糖素的分泌；3）促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，继而抑制肝脏葡萄糖输出；4）增强组织对胰岛素的敏感性；5）对心血管危险因素的有利影响（降低收缩压/舒张压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高敏C-反应蛋白、B型利钠肽、炎性细胞因子和氧化应激）。此外，在非临床研究中，GLP-1已经显示出存在降低心肌梗死面积的作用。

与此相反，在危重住院患者中胰岛素的治疗与无法接受的低血糖高发生率相关，还会加剧胰岛素抵抗，并且对心血管危险因素和血管内皮功能存在不利影响，不会降低心血管事件的发生，最重要的是不能改善死亡率。相比之下，对艾塞那肽数据库中患者的荟萃分析显示，心血管事件危险比为0.69（95% CI 0.46～1.04）。

肠促胰素的心血管益处

最近有综述评估了肠促胰素治疗的心血管益处，其中包括缺血性损伤后增强心肌存活力，在临床前模型和人体中增加心脏收缩功能，冠状动脉血管扩张，改善血管内皮功能，增加钠的排泄，防止高血糖损伤神经细胞。艾塞那肽和利拉鲁肽都表现出这些作用。

对伴或不伴糖尿病的急性心肌梗死患者进行72小时的GLP-1输注，结果显示左室射血分数显著增加。左室功能的改善也已经在充血性心力衰竭患者急性心梗后进行5周的GLP-1输注后被观察到。GLP-1输注已显示出可以改善冠脉旁路移植术患者和心梗后梗死区周围心肌功能的恢复。GLP-1治疗减少了对血管加压药的需求，降低了心律失常发生率，并改善术前和围手术期的血糖控制（相比于对照组，尽管胰岛素用量减少45%，但血糖控制更好，95 vs.140mg/L，P＜0.02）。其他研究报告心脏手术后有类似的结果。

β细胞功能、肠促胰素和应激性糖尿病

面对应激，身体会释放反向调节激素（皮质醇、胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素），从而导致肌肉中胰岛素抵抗，刺激肝脏葡萄糖生成。儿茶酚胺还通过α肾上腺素能受体的激活削弱胰岛素分泌，而糖皮质激素发挥对胰岛素分泌的强效抑制作用，并增强胰高血糖素分泌。糖皮质激素也诱导β细胞凋亡，GLP-1可以通过PDX-1的表达，防止β细胞凋亡。更重要的是，这些应激激素会协同作用以提高血液中葡萄糖浓度。

在手术后和危重病人中通常会观察到高胰高血糖素血症，通过刺激肝脏葡萄糖生成导致糖耐量异常。此外，即便只是3天的生理性高胰高血糖素血症也会导致外周（肌肉）组织严重的胰岛素抵抗。GLP-1是胰高血糖素分泌的强抑制剂，并降低发生在术后患者中升高的胰高血糖素水平。GLP-1类似物也抵消类固醇激素对胰岛素分泌的负面影响，并防止高血糖的发展。

在2型糖尿病患者大手术后，静脉注射GLP-1显示，胰岛素分泌增加和胰高血糖素水平降低，进而血糖水平降低，而且并不引起低血糖发生。重要的是，在上述研究中，恶心，呕吐等胃肠道副作用没有明显影响患者的生活质量。在Müssig等和Sokos等的研究中，无任何病人出现恶心等消化道症状。

GLP-1受体激动剂在重症监护病房中的应用

在内科/外科ICU危重病人治疗中，使用GLP-1类似物是极有意义的，因为它们可以恢复正常血糖，而不会造成低血糖，并有潜在的心血管益处。在一项初步研究中，Marso等在心脏ICU内40名成人静脉内注射艾塞那肽报道了较好的疗效（注射0.05mg/min，30分钟，随后0.025mg/min）。花了3.9小时，使血糖从199mg/dL降至140mg/dL并在以后的48小时中维持在这一血糖水平。血糖水平＜70mg/dL的并不常见。在糖尿病和非糖尿病患者行心脏（n＝12）和非心脏（n＝18）外科手术过程中，我们给予安慰剂（n＝10），低剂量艾塞那肽（0.27ng/kg min）和高剂量艾塞那肽（0.41ng/kg min）静脉滴注，维持血糖水平正常并降低血糖波动。在手术开始后150分钟，血糖的中位数分别为187mg/dL、144mg/dL和141mg/dl。没有发生低血糖或在任何一组造成不利的影响。

我们已经研究了对严重烧伤病人进行艾塞那肽每天两次皮下注射，可以显著减少胰岛素的需要量。许多危重病人为了恢复正常血糖需要注射胰岛素，且往往是大剂量。GLP-1类似物可安全地与胰岛素联合使用。因为糖尿病、非糖尿病及重症患者常常需要注射胰岛素，肠促胰素和胰岛素可能需要进行联合使用。Garber等人估计，在医院里15%的低血糖是因为基础胰岛素治疗，而85%是由于餐时胰岛素治疗。作者的经验认为，通过GLP-1类似物与基础胰岛素联合，最大程度排除餐前胰岛素治疗，从而显著减少低血糖的发生。

2型糖尿病的院内治疗

筛查糖尿病和高血糖

高血糖是危重、住院和手术患者死亡的独立危险因素，在重症病房和一般内科/外科病房，胰岛素目前是重症患者在围手术期的治疗标准。从理论的角度来看，人们期望严格控制血糖，以改善这些危重患者的预后。然而，美国医师学会建议，避免对危重病人进行胰岛素强化治疗，因为最近的研究未能显示这种做法对发病率或死亡率有益，并且已经证明副作用的发生率增加，特别是低血糖。这可能是疾病的进程如此严重的原因，它掩盖了使用胰岛素加强血糖控制在这些重症患者中的益处。另外，强化胰岛素治疗相关的副作用可能会抵消其对发病率/死亡率的潜在益处。

胰岛素治疗引起低血糖的相关风险是有据可查的，其中包括交感神经系统的激活，增加每搏输出量和心肌耗氧量，心律失常，低钾血症和低磷血症。减少这些副作用的频率和严重程度的方法已经研发。然而，胰岛素治疗的副作用，特别是低血糖的发生率仍然很高，并且是危重住院病人实现严格的血糖控制的一个障碍。

基于肠促胰素的治疗

作为一个替代方法，我们建议危重患者采用肠促胰素治疗（利拉鲁肽，0.6～1.2mg/day皮下注射，或艾塞那肽，5～10mg bid，皮下注射），将血糖控制在90～130mg/dL范围内，同时避免低血糖。

下面的方法既简单又实用。既往无糖尿病史的高血糖患者，即应激性糖尿病，在术前、围手术期及术后或在ICU中起始使用肠促胰素治疗，并在整个住院过程中继续使用肠促胰素治疗。已制定了一些治疗住院患者高血糖的胰岛素方案。如果有必要，肠促胰素治疗可作为补充用于任何已发布的胰岛素方案。肠促胰素疗法有可能完全替代对胰岛素的需求，降低基础胰岛素的用量，避免使用餐时胰岛素，预防低血糖和减少血糖变异。对于先前使用胰岛素的患者，GLP-1类似物的使用将减少胰岛素用量甚至是完全停用，避免了对餐时胰岛素的需求，降低了血糖波动。

对于糖尿病前期和口服降糖药血糖控制很好的2型糖尿病患者，在接受心导管术或选择性外科手术时，口服降糖药（二甲双胍、磺脲类、吡格列酮）应使用到行手术/心脏导管插入的前一天。理想情况下，肠促胰素治疗应在术前开始并在手术当天早上使用。术后大多数患者可以单独使用肠促胰素治疗。如果血糖过高（＞150～160mg/dL），可根据既定方案加用少量的胰岛素。

胰岛素治疗的2型糖尿病患者应在手术当天或前一天晚上给予平时用量的基础胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素），并在术前和术后给予肠促胰素治疗，用法如前所述。

入院时血糖控制很差的糖尿病患者或是新发现糖尿病而手术不能推迟的患者，应启动静脉GLP-1或皮下注射GLP-1受体激动剂，并调整剂量以达到所期望的血糖控制水平（＜120～140mg/dL）。手术后，GLP-1受体激动剂治疗应继续，并且必要时加用胰岛素治疗。

在内科/外科ICU中，过高的血糖——无论是既往诊断还是新发糖尿病患者亦或是继发于应激诱导的高血糖，可以通过静脉GLP-1输注或GLP-1类似物皮下注射来控制而且不会引起低血糖。应激诱导的高血糖对GLP-1受体激动剂治疗的反应很好。在起始GLP-1治疗后，是否需要补充胰岛素能够被很快分辨。

尽管胃肠道副作用是GLP-1受体激动剂治疗的一个潜在顾虑，但在前面提到的这些研究中，停用率很低。在接受艾塞那肽治疗的非糖尿病个体中，恶心发生率可通过使用昂丹司琼或胃复安来降低。

结论

基于危重、住院患者血糖控制的病理生理学原理，我们认为治疗的目的是实现血糖最佳控制同时减少低血糖的发生。然而，积极使用胰岛素控制血糖，对发病率/死亡率的有利的一面一直难以被证明，并可能被副作用所抵消，尤其是低血糖。我们相信，实现理想的血糖控制同时又将低血糖风险最小化，这仍然还只是一个治疗的目标。在这次辩论中，基于临床资料的不断积累，我们建议住院的高血糖危重病人应选择GLP-1受体激动剂来替代胰岛素治疗，其优势有以下几点：1）葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素分泌，从而最大限度地减少低血糖的发生；2）有能力扭转应激（胰高血糖素和糖皮质激素）所诱导的高血糖；3）具有减少心血管相关事件发生率的潜力（见表1）。

虽然相当多的证据支持在高血糖危重住院患者中使用GLP-1受体类似物，但今后仍需要开展精心设计的前瞻性研究来对这些药物与胰岛素进行比较，以确认其疗效和安全性。