辣椒的第二春

胡雯雯

辣椒素打开了哪条“通道”？

你先是感觉耳鸣脑涨，从舌头到整个口腔都像烧起来似的。接着，你呲牙咧嘴、大汗淋漓、涕泪横流。大口大口地灌下冰啤酒，却浇不熄嘴里的火焰。终于，等这些感觉平息一些后，你呼一口气，忍不住又把筷子伸了出去……

喜欢吃重庆火锅或地狱拉面的人，对这种辣并快乐着的感觉都很熟悉。辣椒、咖喱、胡椒、芥末……这些极富个性的调味品，多年来一直被烹饪界专家使用得出神入化，却鲜有科学界人士去发掘它们背后的秘密。直到近年，一些好奇的研究者开始钻研，到底是什么使它们带来这种火烧般的错觉，而我们又能利用这种功能做些什么？

故事要从1997年讲起。当时，美国加州大学生理学家朱利叶斯（David Julius）对同事爱吃的咖喱酱产生了兴趣。这种食物明明没有对皮肤造成物理伤害，为什么能产生灼热甚至疼痛的感觉呢？他的团队研究过里面的成分后，发现是辣椒素起的作用。

“人类的所有感观，都是靠细胞表面的蛋白质通道来传递的。它们就像一个个隧道，接受到特定激发因子后就会打开，让离子形态的电荷进去。这些电荷汇聚成流，冲击着通道另一端的神经，对大脑发出信号，人体就产生了不同的感觉。”朱利叶斯解释。

那么，辣椒素打开的到底是哪种通道呢？嫌疑犯很多。朱利叶斯通过一些精巧的基因工具，将它找了出来：TRPV1（辣椒素型瞬时受体电位蛋白）。这条通道不仅对辣椒素有反应，高温同样能开启它。当人体感觉到43摄氏度以上的温度（足以对皮肤产生伤害）时，TRPV1就会打开，让人感觉痛。这就是吃辣椒嘴里辣得疼的原因。

科学家们以前就知道，TRP（瞬时受体电位通道，位于细胞膜上的一类重要阳离子通道超家族）家族连通着人体的各种感觉，但这是第一次有人发现辣味跟痛感分享着同一种通道。后来，类似的通道陆陆续续被发现。2002年，朱利叶斯跟同事发现TRPM8正好是TRPV1的反面例子。它本来是接触到10-30摄氏度时被激发的，但当人吃到薄荷时，也能将其开启。这就解释了为何薄荷口香糖会给人凉飕飕的感觉。

温度就像“开关”，控制着另一端的神经

识别出TRPM8后，朱利叶斯等人制造了一些转基因老鼠。它们由于人为缺陷无法合成TRPM8所需的蛋白质。研究者把转基因老鼠放进温度不同的两个盒子里，看看它们更喜欢哪种温度，跟普通老鼠有什么不同。

实验表明，正常老鼠最喜欢的温度是30摄氏度，而转基因老鼠则在更冷的盒子中待得久一点，直到温度低于15摄氏度，它们才会跑到热一点的盒子里。另外，后者对于物体表温的辨别能力，也比正常老鼠要弱。

这项实验正好填补了科学界对动物体内部温控器了解的空白。有些动物正是依靠这种原理，发展出许多有创意的技能，比如蝮蛇和吸血蝙蝠。朱利叶斯等人曾在2010年的《自然》期刊发表论文：蝮蛇头部的三叉神经节非常发达，上面布满了TRPA1通道。当感应到28摄氏度以上的温度时，TRPA1通道会瞬间开启，让电离子传送到脑部相关部位，判断热源是否猎物，体积和方位如何，甚至可以估计该注射多少毒液来猎杀它。这跟军事上的红外线热导侦测仪的原理是一样的。

不过，这只是一点雕虫小技，人体痛感和温度之间的通道还能引申出更多应用。神经细胞上遍布着感应温度的通道，不同的温度就像开关一样，控制着这些通道另一端的神经。当这种机制出现突变时，最微小的温度变化也可能让人痛不欲生。但反过来，我们也可以利用它们的原理来镇痛。有些人知道，骨性关节炎（也称磨损性关节炎）发作的时候，冷敷有不错的缓和效果。而科学家们希望做得更彻底，研发出TRP类止痛药来。

研究者们最先着手的是TRPV1通道。距离朱利叶斯发现它以来，已经过去十几年了。可惜，它比想象的要难驯服。因为利用它来消除痛感的话，会带来很多副作用，有些甚至很危险。就像之前所说，TRPV1对于高温很敏感，人一旦接触到43摄氏度以上的温度，TRPV1就会开启，让神经产生痛感。将TRPV1通道人为封闭后，如果你不小心在洗澡时将水温调得过高，可能把自己烫熟了也不会意识到。

另外，TRPV1对于人体温度的自我调节也很重要，如果药物干扰了它的正常运作，人可能会发高烧。“几乎每家大型药业公司都进行了TRPV1药物的研发，”伦敦大学学院的疼痛学家伍德（John Wood）说，“投入的资金起码有600亿美元，但迄今没有一项令人满意的结果。”

这让许多研究者打了退堂鼓。但有些人开始琢磨，如果不能直接在TRPV1上做文章，打打擦边球行不行呢？2013年，剑桥大学的研究者麦克诺顿（Peter McNaughton）和同事们发现，一种名为AKAP79的蛋白质是可以调节TRPV1的。AKAP79能改变细胞分子，让它们转化成特定的形态。

“当人体内有炎症产生时，AKAP7会慢慢积聚过量，让TRPV1通道更快打开。于是，原本无关紧要的一点点温度改变就会让神经疼痛。”这也是为什么当人患上慢性病或伤口发炎时，很容易这里疼那里疼。像偏头痛、纤维肌痛（一种非关节性风湿病）等都是典型例子。

辣椒素的新用途：麻醉、减肥、控癌

那么，能不能让这种现象倒转过来呢？麦克诺顿和同事贝茨开始寻找AKAP79的克星，结果找到了一种化学物质。它能阻止AKAP79蛋白质跟TRPV1通道的蛋白质产生联系。因此，当体内有炎症时，TRPV1连接的痛神经也不会那么敏感了。“最主要的是，我们只是减少了参与反应的TRPV1通道数量，它本身的机制并没有改变，所以人体的温度感应也不会受影响。”贝茨介绍，“到目前为止，在老鼠身上的实验是很成功的。”

另一些研究者的思路是，开发用在人体局部的麻醉药。拔过牙的人可能有这种经验，在牙医将吱吱作响的钻头探进某颗蛀牙前，一定会先给牙龈打上一针麻药，让口腔的神经麻痹，以免你疼得跳起来。但麻药开始发挥作用后，你会感觉自己大半张脸肿成了猪头，按上去的触感非常遥远，口水也像痴呆患者一般止不住地往下淌……endprint

如此不优雅的看病过程，也许能通过辣椒素来优化：利用辣椒素分子或类似的物质，让对应热感和痛感神经的通道优先打开，让麻醉剂进去。而口腔里的咬动肌没有对应辣椒素的接收因子，不会给麻醉剂开门，你也就不会面部瘫痪，连口水都收不住了。

与此同时，另一些研究者琢磨的则是减肥问题。一种思路是，用辣椒素来刺激（或是愚弄）身体的温度控制器，增加热量的燃烧。但这也跟止痛药的原理一样，弄不好就会出危险。到目前为止，动物实验得出的结论是互相矛盾的：一些实验中，缺乏TRPV1接收因子的老鼠体重减轻了，而另一些则变重了。

但是，如果只是轻微地刺激一下TRPV1，情况则不同。美国北卡罗来纳州大学的试验表明，激活TRPV1通道的话，能起到抑制脂肪细胞生成的效果，还能促进身体燃烧之前储存的脂肪。尽管研究者还没对背后的原理得出共识，但到目前为止，人体实验的结果是很乐观的：每天定量服一剂辣椒素的实验对象，消耗的卡路里比之前要多一些。尽管增加的量不太多，但足以在几个月后让体重有稳定的减少。

而对TRP通道最有想象力的应用，应该是对付癌细胞了。德国德累斯顿工业大学的福舍尔（Susanne Füssel）等人发现，让人感觉到薄荷清凉的TRPM8蛋白，在前列腺癌组织中大量存在，它的数量跟癌症的严重程度是成正比的。通过动物实验发现，TRPM8在调节细胞的生长死亡方面起着重要的作用，因此，它的活跃应该跟癌细胞分裂有关。此外，它们还出现在与血管联通的上皮细胞里，因此可能也是癌细胞扩散的帮凶，比如促进给肿瘤供养的血管的形成。

因此，追踪TRPM8的足迹，也许能找到控制癌细胞的方法。一些制药公司透露，通过用化学物质抑制TRPM8的活性，研究者成功让培养皿中的前列腺癌细胞减少了扩散。按这个方向，也许能研发出一种新型的控癌药物。如今，有一项临床试验已经在进行阶段了。

（文据《南都周刊》）

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