三种胰岛素强化方案治疗2型糖尿病疗效和安全性观察

刘晓蓉，李 杨，蔡传元

（安徽省红十字朝阳医院内分泌科，安徽 淮南 232001）

三种胰岛素强化方案治疗2型糖尿病疗效和安全性观察

刘晓蓉，李 杨，蔡传元

（安徽省红十字朝阳医院内分泌科，安徽 淮南 232001）

目的 比较三种不同胰岛素强化治疗方案对2型糖尿病（T2DM）疗效及安全性。方法 将66例T2DM患者随机分为三组：门冬胰岛素30组（n＝22）、短效人胰岛素 +甘精胰岛素组（MDI）（n＝21）和短效人胰岛素持续皮下输注组（CSII）（n＝23）。观察三组治疗前后血糖的变化、血糖达标时间、胰岛素用量、低血糖发生率。结果 三组方案治疗后血糖下降均有显著差异（P＜0.01），门冬胰岛素30组胰岛素用量较MDI组无显著差异（P＞0.05），较 CSII组显著增加（P＜0.05），CSII组与MDI组胰岛素用量无显著差异（P＞0.05）；三组间血糖控制及达标时间、低血糖发生率均无显著差异（P＜0.05）。结论 门冬胰岛素30组疗效及安全性较胰岛素泵或一天4次胰岛素皮下注射相当，且操作简单，依从性好，适合在基层医院推广。

胰岛素；2型糖尿病；强化治疗

2型糖尿病（T2DM）是一种慢性进展性疾病，胰岛 β细胞功能随着病程延长而逐渐恶化，最后出现胰岛功能衰竭，血糖控制越来越差，40%～70%的病人最终需胰岛素控制血糖［1］。短期胰岛素强化治疗可恢复部分残存胰岛功能，延缓其并发症的发生，改善患者的远期预后［2-3］。目前胰岛素强化治疗方案主要包括短效人胰岛素持续皮下泵入（CSII）、短效人胰岛素 +甘精胰岛素一天4次皮下注射（MDI）、门冬胰岛素30一天2～3次皮下注射。本研究观察了门冬胰岛素30、CSII、MDI三组不同短期强化治疗方案治疗2型糖尿病，针对其疗效及安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为 2011年3月—2013年2月在我院内分泌科住院T2DM患者66例，均为2种以上口服降糖药效果不佳者，T2DM诊断及分型根据1999的WHO糖尿病诊断标准，并符合以下条件：无糖尿病急性并发症及严重感染，无严重心肝肾功能损害，排除其他影响糖代谢的合并症。研究对象随机分为门冬胰岛素30组（n＝22）、短效人胰岛素+甘精胰岛素组（MDI）（n＝21）和短效人胰岛素持续皮下输注组（CSII）（n＝23）。

1.2 方法 三组患者入院后均给予糖尿病健康教育，标准热卡饮食，活动量相对固定。停用所有的口服降糖药，采用罗氏卓越型血糖仪测定：空腹、三餐后2 h血糖、睡前血糖，必要时加测夜间2点血糖。胰岛素起始剂量（U）＝体重（kg）×（0.3-0.6），根据血糖每2～3天调整一次胰岛素剂量，每次调整2～4 U。门冬胰岛素30组早晚餐前 0～15 min，如中餐后血糖控制不佳，则中餐前增加注射门冬胰岛素30：4～6 U起始；MDI组三餐前皮下注射短效人胰岛素（优泌林 R），睡前注射甘精胰岛素；CSII组采用韩国丹纳胰岛素泵持续输注短效人胰岛素（优泌林 R），按照起始总量的50%设为基础率，50%分配于三餐前输注。

1.3 观察指标 依据2010年中国2型糖尿病防治指南将空腹血糖＜7 mmol·L-1，餐后 2 h血糖≤10.0 mmol·L-1、睡前血糖 5.6～9.0 mmol·L-1、夜间2点血糖 ＞5 mmol·L-1定为预期控制目标。低血糖判断标准为血糖＜3.9 mmol·L-1，血糖 ＜2.8 mmol·L-1为严重低血糖。血糖达标后，记录达标时间，达标时胰岛素用量，达标过程中低血糖发生人次。

1.4 统计学处理 所有数据均采用SPSS 17.0软件进行处理，观测资料中的计量资料，均通过正态性检验，文中以均数±标准差（±s）表示。三组间的比较为单因素方差分析，各组间的两两比较为LSD-t检验；具有治疗前后观测值的各类血糖指标，三组间的比较则采用方差—协方差分析，以治疗前水平作为协变量对治疗后资料进行统计校正，而后进行三组间比较；各组内治疗前后的资料比较为配对 t检验；观测数据中的计数资料，组间比较为整体+分割卡方检验；总显著性水准 α＝0.05；分割检验的显著性水准取 α’＝0.05／3＝0.017。

2 结果

2.1 基线资料比较 三组患者的基线资料（性别、年龄、平均病程、体重指数／BMI、糖化血红蛋白／HbA1c），经比较均无显著性差异。见表1。

表1 三组患者的一般资料比较（±s）

表1 三组患者的一般资料比较（±s）

注：性别资料比较：整体+分割卡方检验，其余均为单因素方差分析+LSD两两比较。

组别 n 性别（男／女） 年龄／岁 病程／年 体重指数／kg·m-2HbA1c／% A1：门冬胰岛素30组 22 10／12 53.35±11.48 4.14±1.68 23.90±3.25 10.32±1.99 A2：MDI组 21 13／8 51.20±13.49 3.64±1.22 24.30±3.78 10.86±1.64 A3：CSII组 23 13／10 53.83±12.09 4.79±2.55 22.79±3.08 10.85±1.82整体比较：χ2或F，P 1.23，0.541 0.240，0.787 1.290，0.283 0.240，0.787 1.520，0.227

2.2 血糖水平变化比较 三组胰岛素强化治疗前后的血糖水平数据列于表 2。从数据可见，各组治疗后血糖水平明显下降，即可能与治疗措施有关联。但治疗前血糖水平不尽一致，也可能会影响治疗后血糖水平。故对表 2资料进行方差—协方差分析，将治疗前血糖水平作为协变量处理，进而对治疗后血糖数据进行统计校正，以便精准地分析各组治疗后血糖变化规律。结果如下。

（1）治疗后血糖水平的三组整体比较（方差—协方差分析）结果：空腹血糖及早中晚餐后2 h血糖的三组间差异不显著，提示血糖水平相近。

（2）治疗后血糖水平的两两组间比较结果：对经协方差分析校正后的三组疗后血糖数据进行两两组间比较（LSD-t检验）：空腹血糖仅门冬胰岛素30组与CSII组差异接近显著，其它各类血糖指标（早、中、晚餐后2 h），两两组间均不显著。

（3）各组内治疗前后血糖变化比较结果：经配对 t检验，各组治疗前后变化均显著（P＜0.01），即三组胰岛素强化治疗后血糖水平均有明显改善（下降）。

详细数据参见表2。

2.3 胰岛素用量、达标时间及低血糖发生情况比较 数据列示于表3。单因素方差分析结果如下。

（1）胰岛素用量：整体分析（单因素方差分析）有显著性差异（P＜0.05），提示三组胰岛素的用量不同。再经多重比较，门冬胰岛素30和 CSII两组间，呈现显著性意义（P＜0.05），即该两组的胰岛素用量差别明显。结合数据来看：门冬胰岛素 30组、MDI组及 CSII组，胰岛素用量依次减少，最大差距接近10 U·d-1。

（2）达标时间及低血糖例数：整体分析及多重比较（或两两分割比较），均不显著。提示门冬胰岛素30组、MDI组及 CSII组控制血糖效果相近。结合数据来看：达标时间都在 5～6 d左右，夜间低血糖发生比例在9%～14%之间，以门冬胰岛素30组最低。

表 2-1 三组胰岛素强化治疗前后血糖（mmol·L-1）水平的比较（±s）

表 2-1 三组胰岛素强化治疗前后血糖（mmol·L-1）水平的比较（±s）

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表 2-2 三组胰岛素强化治疗前后血糖（mmol·L-1）水平的比较（±s）

表 2-2 三组胰岛素强化治疗前后血糖（mmol·L-1）水平的比较（±s）

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表3 三组间胰岛素用量、达标时间及低血糖发生情况比较

3 讨论

2型糖尿病传统的治疗是一种阶梯式治疗模式，然而这种按部就班的治疗模式必然使患者在接受胰岛素治疗之前经历了一段长时间的高血糖状态，当不得不使用胰岛素治疗时，胰岛 β细胞功能已经丧失殆尽，出现了多种并发症。因此有必要在残存β细胞保留更多的情况下，及时启动胰岛素治疗。研究表明早期使用胰岛素强化治疗 2型糖尿病能有效地改善患者的胰岛细胞功能［2］；对于血糖控制不佳的患者往往需要不断强化治疗才能达到血糖控制目标［4］。因此对 2种以上口服药物控制不佳的 2型糖尿病患者应尽早使用胰岛素强化治疗。

本研究比较三种不同强化治疗方案，胰岛素泵强化治疗模式能尽可能的模拟生理胰岛素分泌模式，既可减少了夜间低血糖发生，又能有效地控制黎明现象，是一种安全可靠、有效灵活的最为先进治疗方案。然而胰岛素泵治疗费用较贵，且在较多基层医院没有胰岛素泵治疗条件。施慧玲等［5］研究中比较了 4种胰岛素强化治疗方案的效价比发现：除了普通胰岛素组，CSII治疗方案从血糖达标时间、胰岛素总量、平均胰岛素用量及治疗费用几方面的比较优势性并不明显，治疗费用却较昂贵。甘精胰岛素联合三餐前短效人胰岛素方案需更换胰岛素种类，且一天 4次注射增加病人痛苦，降低了患者的依从性，而作为“被迫”选择的一种治疗手段，常常难以长期坚持治疗。门冬胰岛素 30属于预混胰岛素类似物之一，作为人胰岛素30R的升级产品，门冬胰岛素 30分泌模式更接近生理状态。其中速效部分胰岛素起效更快，用药8 h后，其血药浓度也能迅速恢复到基础状态，与中效部分的重叠也更少，这就大大减少发生低血糖的可能性。针对明显的高血糖或 β细胞功能明显不足的患者可以午餐前增加一次小剂量胰岛素注射，从而达到了一种简易强化治疗的目的。本研究结果显示：三组方案强化治疗后血糖均能明显下降，三组间的降糖效果、血糖达标时间、低血糖发生率相当。低血糖发生率除MDI组中稍多以外（占14.29%），三组均无严重低血糖及夜间低血糖发生，低于高丽红等的研究［6］，考虑可能与设定的血糖控制目标不同有关。门冬胰岛素30作为一种简易强化方案不仅降糖疗效和 CSII、MDI这两种经典的强化治疗相似，在低血糖发生率方面也无明显增加（占9.09%）。另外，门冬胰岛素30在胰岛素用量上虽然较 CSII增加，但其每天2～3次注射的疗效和安全性已在国内外多项研究如美国的 1-2-3研究［7］及国内杨文英等［8］研究中得到肯定。

综合疗效和安全性方面，门冬胰岛素 30在达到同样疗效的情况下，安全可靠，这种强化治疗方案的优势较传统的一天4次强化治疗减少1～2次胰岛素注射，另外用一种胰岛素、一种装置即可实现强化治疗，且予进餐时可即刻注射。这些都无疑提高了患者的依从性，获益更大。因此，对口服药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者采用门冬胰岛素30每天2～3次皮下注射强化治疗，可在短期内安全、有效的达到血糖控制目标，适合基层医院推广。由于本研究的观察例数较少，时间较短，疗效的满意度还有待今后大样本长期的观察。

（致谢：感谢安徽医科大学统计专家协助本课题进行数据分析）

［1］ U.K.prospective diabetes study16.Overview of 6 years，therapy of type II diabetes：a progressive disease［J］.Diabetes，1995，44 （11）：1249-1258.

［2］ Weng J，Li Y，Xu W，et al.Effect of intensiv insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a multicentre randomizede parallel-group trial［J］.Lancet，2008，371（9626）：1753-1760.

［3］ Williams SB，Goldfine AB，Timimi FK，et al.Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo ［J］.Circulation，1998，97（17）：1695-1701.

［4］ Wright A，Burden AC，Paisey RB，et al.Sulfonglurea inadequacy：efficacy of addition of insulin over 6 years in palients with type2 diabetes in the U.K.Prospeative Diabetes Study（UKPDS 57）［J］.Diabetes Care，2002，25（2）：330-336.

［5］ 施慧玲，李 焱，刘珊英，等.四种胰岛素强化治疗方案对新诊断2型糖尿病患者血糖控制及血管内皮功能的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，28（6）：496-498.

［6］ 高丽红，郭蔚莹，刚晓坤，等.胰岛素泵与多次胰岛素皮下注射强化治疗对2型糖尿病的疗效与安全性［J］.中国老年学杂志，2010，30（8）：1136-1137.

［7］ Garber AJ，Wahlen J，Wahl T，et al.Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-，twice-，or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70／30（The 1-2-3 study）［J］.Diabetes Obes Metab，2006，8（1）：58-66.

［8］ 杨文英，高 妍，刘国良，等.糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素30治疗时的临床基线情况——IMPROVETM研究中国亚组结果［J］.中国糖尿病杂志，2009，17（8）：I0001-I0004.

Efficacy and safety of three different intensive insulin treatment on type 2 diabetes patients

LIU Xiao-rong，LI Yang，CAI Chuan-yuan
（Department of Endocrinology，Red Cross Chaoyang Hospital，Huainan，Anhui 232001，China）

Objective To observe the efficacy and safety of three different intensive insulin treatments for type 2 diabetes patients.Methods A total of 66 type 2 diabetes patients were randomly assigned into three groups：aspart 30 group（n＝22），multiple daily subcutaneous pre-meal short-acting insulin and glargine at bedtime injection group（MDI）（n＝21）and continuous subcutaneous shortacting insulin infusion group（CSII）（n＝23）.The level of fasting plasma glucose，2-hour postprandial plasma glucose before and after the treatment，the time to achieve the glycemic control，the insulin dose and the incidence of hypoglycemia were studied for comparison among three groups.Results There were statistically significant differences in plasma glucose before and after the treatment（P＜0.01）.The insulin dose did not show difference between the aspart 30 and MDI group（P＞0.05），and showed difference between the aspart 30 and CSII group（P＜0.05），no difference between the MDI and CSII group（P＞0.05）.The plasma glucose after the treatment，the time to achieve the glycemic control，the incidence of hypoglycemia were not significantly different（P＞0.05）.Conclusions Aspart 30 is as effective and safe as insulin pump and MDI.And it was suitable for use in primary hospitals.

insulin；type 2 diabetes；intensive treatment

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.050

2013-11-28，

2014-02-12）