钆塞酸二钠增强MRI对小肝癌诊断效果的meta分析＊

广西医科大学附属肿瘤医院放射科(广西 南宁 530021)钟武宁 康 巍 胡雪莹王 曼 苏丹柯 赖少侣

钆塞酸二钠增强MRI对小肝癌诊断效果的meta分析＊

广西医科大学附属肿瘤医院放射科
(广西 南宁 530021)
钟武宁 康 巍 胡雪莹王 曼 苏丹柯 赖少侣

目的 采用meta分析的方法研究钆塞酸二钠增强MRI诊断小肝癌的效果。方法 收集2000-2014年国内外公开发表的钆塞酸二钠增强MRI诊断小肝癌的对比研究，对符合条件的所有原始研究按meta分析的要求和诊断试验的质量标准进行质量评估。采用软件检验研究间异质性并对诊断准确度指标进行分析绘制综合受试者工作特性曲线。结果 符合纳人标准的6篇文献，纳入研究病人数397人，病灶数共796个。钆塞酸二钠汇总的敏感性分别为: 0.91(95%CI，0.79-0.93);总的特异性分别为0.96(95%CI，0.94-0.98)。阳性似然比为19.56(10.07-38.00)，阴性似然比为0.08(0.04-0.16)。SROC曲线下面积为0.9859。结论 钆塞酸二钠增强MRI诊断小肝癌具有较高的诊断效能，可作为常规造影剂增强MRI无法筛查出的小肝癌的首选辅助方法。

钆塞酸二钠;核磁共振;小肝癌

肝细胞癌(hepatic cell carcinoma, HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌起病隐匿，早期临床症状不明显，发现时多已属中晚期，治疗效果较差，病死率高，因此早期诊断及早期治疗显得尤为重要[1]。我国是肝癌高发国家，特别是在农村人群中，各种肝病的流行情况普遍比较严重，既往研究表明对肝癌高发区30岁以上男性HBsAg携带者开展规律性的早期肝癌筛查，能较为有效地降低当地肝癌死亡率[2]，因此在肝炎肝硬化背景下检出小肝癌，对提高肝癌的早期诊断率具有重要意义。小肝癌也称早期肝癌，是指单个肿瘤结节直径≤3cm，或癌结节数目不超过2个，其直径的总和≤3cm的肝癌。临床上B超、CT、MRI等技术因具有良好的无创性和直观性，使得小肝癌的早期诊断迅速发展。但随着病理学对肝硬化结节及肝细胞癌研究的不断深入，临床医生对影像学提出了更高的要求，即需要在肝硬化结节尚未进展为肝细胞癌前就被CT和/或MRI检出，以影像学方法筛查出具恶变倾向的肝硬化结节,使肝癌患者得到早期治疗，提高生存率。

钆塞酸二钠(Gadoxetic acid，商品名普美显，由德国拜耳医药保健有限公司生产)作为第一个临床应用的靶向磁共振成像(Gd-EOBDTPA)对比剂，具有能被正常功能的肝细胞所摄取的特性，对于HCC特别是早期或小HCC都有较高的发现率与确诊率，对于鉴别肝硬化结节多步癌演变的过程，也具有独特的作用和优势，对临床有较大的应用价值。本文对钆塞酸二钠增强MRI诊断早期肝癌或小HCC的敏感性、特异性等进行meta分析，以期为小肝癌的早期诊断、治疗及预后判断提供新的理论依据。

1 材料与方法

1.1 文献的收集 文献检索选取国内外发表的经过钆塞酸二钠增强MRI检查的原发性肝癌或转移性肝癌的文献，以小肝癌、核磁共振、MRI、钆塞酸二钠增强扫描为中文主题词，检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库中文数据库；以为Gadoxeticacid-enhanced MRI，Gd-EOBDTPA enhanced MRI，small hepatocellular carcinoma，early hepatocellular carcinoma为英文主题词检索Pubmed，EMBase数据库，同时通过阅读参考文献以扩大检索范围，语言限定为中英文。

1.2 纳入及排除标准 纳入研究对象为以病理检查和或临床诊断为标准诊断的原发性肝癌患者及经病理证实的转移性小肝癌，肝癌必须符合单个肿瘤结节直径≤3cm，或癌结节数目不超过2个，其直径的总和≤3cm的肝癌，必须能从文献中获得完整四格表数据。纳入的研究如表1。

1.3 统计方法 采用Metadisc 1.4软件对所纳入研究的敏感性(Sen)、特异性(Spe)、阳性似然比(+LR)、阴性似然比(-LR)、诊断性试验比值比(DOR)等各项指标进行META分析，并绘制sROC曲线，无异质性指标用固定效应模型合并，有异质性指标用随机效应模型合并，所有合并结果都以合并值和95%CI表示。研究结果间的异质性使用卡方检验，检验水准为a=0.10，用产分析异质性的大小，当I2为5%～25%时，异质性较小，当I2为25%～50%时，异质性中等，当I2＞50%时，异质性较大。敏感性检验，删除可信区间较大的研究后计算sROC曲线下面积。

1.4 QUADAS条目及纳入文献评价 用诊断性试验准确性质量评价工具QUADAS(quality assessment of diag nostic acuracy studies, QUADAS)[9]评价文献质量以及发生偏倚的可能性，总计14个项目，每个项目按“是”、“否”、“不清楚”三个标准进行评价，若14条质量评价标准均满足条件，即为“是”，则该研究存在偏倚的可能性较低(A级)；若仅部分满足其中任何一条或多条质量评价标准条件，即“不清楚”，则该研究存在偏倚的可能性为中等(B级)；若完全不满足其中任何一条或多条质量评价标准即未采用或不正确，则该研究可能存在较高的偏倚(C级)。本研究中所纳入研究的质量评价如表3。

2 结 果

符合纳人标准的共6篇文献，纳入研究病人数397人，病灶数共796。应用Meta-disc 1.4软件所有选入文献数据的灵敏度特异度的合并卡方值为45.43，P＞0.05，灵敏度的卡方值为7.69，P＜0.05，提示整体资料的异质性较高。采用随机效应模型D-L法，软件通过TP、TN、FP、TN自动计算出各试验总的灵敏度(图1)和特异度(图2)。横线的长短表示了95%可信区间范围的大小线条中间大小，各异的圆点表示灵敏度特异度值的位置，圆点的大小表示该研究权重大小。图1中菱形为按固定效应模型合并计算得出的合并灵敏度特异度及其相应的95%CI的位置和范围,通过随机效应模型计算得到的合并灵敏度特异度分别为0.91(95%CI，0.79～0.93)；0.96(95%CI，0.94～0.98)。阳性似然比为19.56(10.07～38.00)，阴性似然比为0.08(0.04～0.16)。SROC曲线示AUC=0.9859，具有较高诊断价值。

表1 纳入研究的基本特征

表2 钆塞酸二钠增强MRI诊断小肝癌文献四格表数据

表3 纳入研究的质量评价

图1 合并诊断的敏感度

图2 合并诊断的特异性

图3 阳性似然比

图4 阴性似然比

图5 合并诊断的sROC曲线

3 讨 论

在我国肝癌患者中，大多数有肝硬化和或慢性肝炎史，有报道称直径＜3cm的小肝癌与肝硬化的伴发率约在80%～100%之间，其中大多数为大结节型肝硬化患者。临床上，对于肝脏微小占位性病灶的诊断主要依靠CT、MRI、超声造影和血管造影等手段，但肝硬化背景下小肝癌常规检查方法，因其影像学表现不典型，早期诊断较困难，易出现漏诊和误诊的情况。随着医学影像技术逐渐成熟，尤其是能谱CT及MRI功能成像的发展，肝硬化背景下小肝癌的诊断已引起临床的高度重视[10]。MRI弥散加权成像(DWI)是一种可以从分子水平反映人体组织结构和功能的影像学技术，可较好地显示肝脏病变的形态学特征，并通过信号特征来判断病变性质。研究发现[11]，DWI中组织间ADC值的差异取决于细胞内外平衡及细胞结构的改变，而肿瘤引起分子弥散运动受限要早于组织内水分的增加，故DWI可在早期准确地检测出肝脏内小的肿瘤病灶如肝硬化合并小肝癌等，弥补了常规CT、MR平扫及动态增强扫描不能显示的乏血管肿瘤(指肿瘤组织内微血管较少，组织内呈缺氧状态，生长缓慢，且对放化疗不敏感的一类肿瘤)的诊断，但DWI仍有其不足之处。钆塞酸二钠是第一个临床应用的靶向磁共振成像(Gd-EOB-DTPA)对比剂，具有能被正常功能的肝细胞所摄取的特性，既往研究显示钆塞酸二钠比DWI具有更高的敏感性和特异性，特别是针对直径小于3cm的小肝癌的诊断[3]。

本研究通过meta分析及系统评价探讨钆塞酸二钠增强MRI对小肝癌的诊断价值。通过文献检索根据纳入标准纳入6篇，文章质量评价显示文献均为A级或B级，文献入选汇总灵敏度及特异度分别为0.91(95%CI，0.79～0.93)及0.96(95%CI，0.94～0.98)，阳性似然比(+LR)为19.56(10.07～38.00)，阴性似然比(-LR)为0.08(0.04～0.16)。因LR可以同时反映灵敏度和特异度，且不受患病率的影响，故可以全面反映诊断试验的价值。+LR定义为诊断试验正确判断为阳性的概率是错误判断为阳性概率的倍数。比值越大，该阳性是为真阳性的概率越大。研究表明-LR值越小，说明试验结果为真阴性的可能性越大。故+LR越大，-LR越小，诊断试验的诊断价值越高[12]。当+LR大于10且-LR小于0.1时，具有令人信服的诊断效力，当+LR大于5且-LR小于0.2时，具有较强的诊断效能[13]。本研究中阳性似然比及阴性似然比均提示钆塞酸二钠增强MRI对于小肝癌的诊断具有较好诊断价值。

Meta分析作为一种新的文献研究分析方法，能较系统地、客观地对多个研究结果进行综合评价及定量分析，从而提高检验功效。我们运用Meta分析的方法，分析了钆塞酸二钠在诊断小肝癌的敏感性及特异性。钆塞酸二钠的原始研究在研究设计、病例来源、统计方法、样本量等方面差异程度相对较大，而Meta分析可以扩大样本量，增强统计功效，评估各研究之间结果不一致时的异质性来源。据此，在汇集相关知识的基础上能合理地作出临床决策，而不是仅仅依靠单个研究的结果或个人经验。在我国，MRI作为必不可少的医学影像诊断工具，投资巨大，检查费用较其他检查手段如B超、CT更昂贵，且常规的MRI增强造影剂钆喷酸葡胺(Gadolinium-DTPA，Gd-DTPA)在临床上其安全性及良好的诊断效能已得到很好的验证[14]，故新的MRI增强造影剂在广泛投入使用之前，对其作出系统性评估，可以改进诊断试验质量，减少医疗卫生成本，提高服务质量。既往研究也表明钆塞酸二钠相比钆喷酸葡胺在诊断小肝癌方面具有更良好的敏感性及特异性[15,16]。本研究通过对钆塞酸二钠诊断小肝癌的敏感性及特异性进行分析，表明钆塞酸二钠增强MRI诊断小肝癌具有较高的诊断效能，可作为常规造影剂增强MRI无法筛查出的小肝癌的首选辅助方法。

本研究的局限性有以下几点：1)本研究所纳入研究病例样本量普遍较少，缺乏大规模、前瞻性的诊断试验。Golfieri R[5]等的研究中患者人数为127人，而Simada K[3]等的研究中仅有45名患者，差距较大。2)可能存在出版偏倚。出版偏倚指的是阳性结果的研究往往比阴性结果的研究更易于发表而产生的偏倚。一般Meta分析在收集数据时，除了要对已经发表的文献数据库进行检索，还应尽可能收集完全尚未发表的相关研究成果。本研究纳入的文献均已在国内外公开发表，但经搜索但未收集到尚未发表的相关文献，因此有可能产生出版偏倚。3)选择偏倚。本研究中所纳入的小肝癌病例，均为B超、CT或经病理确诊的小肝癌患者。用英文和中文发表的文献，也属于一种选择偏倚。

综上所述，钆酸塞二钠对肝脏小病灶的鉴别诊断，特别是小肝癌的诊断具有较高的敏感性和特异性。通过本研究，使我们对钆酸塞二钠的认识进入到一个崭新的阶段。钆酸塞二钠与现行常用的造影剂相比，其对于肝脏微小病灶的诊断价值，尚需更多大样本深入研究和普及应用，以期形成一个规范的诊断标准。

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(本文编辑: 黎永滨)

Diagnostic Accuracy and Sensitivity of Gd-EOB-DTPA Enhanced MR Imaging in the Detection of Small Hepatocellular Carcinoma: A Meta-analysis*

ZHONG Wu-ning, KANG Wei, HU Xue-ying,et al., Department of Radiology, Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China

Objective The purpose of the study was to perform a meta-analysis of all included studies of the diagnostic performance of Gd-EOB-DTPA enhanced Magnetic Resonance Imaging in the detection of small hepatocellular carcinoma (sHCC).Methods Databases including MEDLINE, EMBASE were searched for relevant original articles published from January 2000 to April 2014. The methodological quality was assessed by using the quality assessment of diagnostic studies instruments.Results 6 studies were included in the meta-analysis with a total of 796 lesions. We detected heterogeneity between studies and evidence of publication bias. The methodological quality was moderate. The pooled weighted sensitivity with a corresponding 95% confidence interval (CI) was 0.91(95%CI, 0.79-0.93), the specificity was 0.96(95%CI, 0.94-0.98), the positive likelihood ratio was 19.56 (10.07-38.00), the negative likelihood ratio was 0.08 (0.04-0.16). The area under the receiver operator characteristic curve was 0.9859. Conclusion Enhanced MR imaging with Gd-EOB-DTPA is a reliable with a high sensitivity and specificity for detection of small hepatocellular carcinoma.

Gd-EOB-DTPA; Magnetic Resonance Imaging; Small Hepatic Cell Carcinoma

A

广西医疗卫生适宜技术研究与开发项目(编号:S201301-08)

10.3969/j.issn.1672-5131.2014.06.16

2014-07-12

赖少侣

R735.7