哮喘患者血清中IL—4、IL—12、IL—13、IFN—γ、IgE水平的测定及其临床意义

高毅云　王冬梅　刘传桂

【摘要】 目的：研究哮喘患者血清中白细胞介素-4、白细胞介素-12、白细胞介素-13、γ干扰素、免疫球蛋白E水平的测定及临床意义。方法：采用生物素亲合素双抗体夹心酶联和间接酶联免疫吸附法测定98例哮喘患者不同分期和分级血清IL-4、IL-12、IL-13以及IFN-γ水平和IgE水平，观察不同分期和分级各项观察指标的水平，并与60例健康对照组进行比较。结果：观察组及发作期患者IL-4、IL-13、IgE水平均明显升高（P<0.05），IFN-γ、IL-12水平均明显降低（P<0.05）。结论：IL-4、IL-12、IL-13、IFN-γ、IgE在哮喘发病中起重要调控作用。

【关键词】 哮喘； 白细胞介素-4； 白细胞介素-12； 白细胞介素-13； γ干扰素； 免疫球蛋白E

【Abstract】 Objective：To investigate the changes of serum IL-4，IL-12，IL-13，IFN-γ and IgE Levels and their clinical significance in acute attack of asthma.Method：Serum levels of IL-4，IL-12，IL-13，IFN-γ and IgE of 98 asthma patients in different periodizations and different classifications and its catabasis respectively were determined through double-antibody sandwich and indirect ELISA.Levels of IL-4，IL-12，IL-13，IFN-γ and IgE were compared between the observation group and the healthy control group（60 cases）.Result：The levels of IL-4，IL-13，IgE of the observation group and acute attack stage increased significantly（P<0.05）.The levels of IFN-γ，IL-12 of the observation group and acute attack stage reduced significantly（P<0.05）.Conclusion：IL-4，IL-12，IL-13，IFN-γ and IgE play crucial roles in the pathogenesis of asthma.

【Key words】 Asthma； IL-4； IL-12； IL-13； IFN-γ； IgE

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病，在易感者中可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间和/或凌晨发生，其重要特征即是存在气道高反应性和气道慢性炎症[1]。气道炎症是近年来哮喘发病机制研究领域的重要进展，目前认为支气管哮喘的气道炎症是由50多种炎症介质和25种以上的细胞因子相互作用的一种气道慢性非特异性炎症，气道炎症是哮喘患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性的重要决定因素[2]。为探讨哮喘患者血清中IL-4、IL-12、IL-13、IFN-γ以及IgE水平在哮喘发病中的作用，本研究选取2011年1月-2013年7月在本院接受诊断和治疗的轻、中度哮喘急性发作期和缓解期患者98例以及健康对照者60例，分别测定其血清中IL-4、IL-12、IL-13、IFN-γ以及IgE水平，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年7月在本院接受诊断和治疗的98例轻、中度哮喘急性发作期和缓解期患者作为观察组，其中急性发作期患者61例，包括轻度患者32例和中度患者29例；缓解期患者37例，包括轻度患者21例和中度患者16例；男56例，女42例，年龄14～68岁，平均（36.3±19.2）岁；所有患者均符合哮喘防止全球会议（GINA）有关哮喘的诊断标准，均无其他严重并发症，近3个月内均未接受过免疫调节剂或其他全身激素治疗。选取健康对照组60例，其中男37例，女23例，年龄14～65岁，平均（34.3±18.9）岁；所有健康对照者均无吸烟史，均排除哮喘或呼吸系统其他疾患、过敏性疾病个人或家族史、类风湿等变态反应性疾病史以及寄生虫感染史等，同时无心、肝、肾等重要脏器疾患，且近1个月内无预防接种史或急性上呼吸道感染史。两组研究对象的性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 检测方法 两组均于空腹时采集静脉血5 mL，室温静置1 h后以3000 r/min的速度离心10 min，分别留存血清于两个干燥的试管中，做好标记后于-80 ℃温度保存，2周内检测。采用生物素亲合素双抗体夹心酶联免疫吸附法（选用美国Biotichnology Systems公司提供的试剂盒）测定血清中IL-4、IL-12、IL-13以及IFN-γ水平；采用间接酶联免疫吸附法（选用德国EUROIMMUN公司提供的试剂盒）测定血清中IgE水平；严格遵循试剂盒说明书进行操作。观察组患者需分别检测缓解期和发作期。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用方差分析或t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果endprint

2.1 两组测定结果比较 观察组内哮喘发作期患者的血清IL-4水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IFN-γ水平明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IFN-γ/IL-4比值明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者（P<0.05）；哮喘急性发作期患者的血清IL-l2水平明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IL-l3水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IL-12/IL-13比值明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，且IgE水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组内哮喘缓解期患者的血清IL-4水平明显高于对照组，IFN-γ水平明显低于对照组，IFN-γ/IL-4比值明显低于对照组，IL-12水平明显低于对照组，IL-13水平明显高于对照组，IL-12/IL-13比值明显低于对照组，且IgE水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 观察组内部测定结果的比较 观察组内哮喘急性发作期患者的血清IL-4、IL-13、IgE水平均明显高于哮喘缓解组患者水平，而血清IFN-γ、IL-12水平及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-13比值均明显低于哮喘缓解期患者水平，差异均有统计学意义（P<0.05）。中度哮喘患者血清IL-4水平明显高于轻度哮喘患者，且IFN-γ水平和IFN-γ/IL-4比值均明显低于轻度哮喘患者，差异均有统计学意义（P<0.05）；而IL-12、IL-13、IL-12/IL-13、IgE在轻、中度哮喘患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

支气管哮喘是一种常见的呼吸道慢性疾病，现如今主流观点认为是一种多基因遗传病，其发病受到遗传因素、环境因素和免疫机制的多重作用[3]。随着近年来分子生物学和分子免疫学研究的不断深入，越来越多的研究结果表明，Th0细胞发育成Th1和Th2细胞的比例和功能失衡是导致哮喘发病的最重要的免疫异常，其主要表现为两个方面：一方面，Th1细胞数量减少和/或功能抑制，进而其产生的IFN-γ、IL-12和TNF-β减少，使得上述细胞因子对Th0细胞向Th2细胞分化过程的抑制作用减弱，最终导致机体的细胞免疫功能降低；另一方面，Th0细胞向Th2细胞分化增强，使得Th2细胞数目增多、功能亢进，由Th2细胞所产生的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及TNF-β因子过度表达，从而导致机体的体液免疫发生异常，使得上述细胞因子对Th0细胞向Th1细胞分化过程的抑制作用增强[4]。这样一来，Th1/ Th2网络系统严重失衡，过度表达的Th2细胞产生多种细胞因子类炎症介质，使气管大量嗜酸性粒细胞浸润，同时引发IgE介导的Ⅰ型变态反应，上述气管大量嗜酸性粒细胞浸润与IgE介导的Ⅰ型变态反应综合作用导致气道高反应性、支气管痉挛和哮喘的反复发作[5]。

IFN-γ由特异性抗原刺激T淋巴细胞产生，为机体主要的巨噬细胞刺激因子，对机体的免疫反应有多方面的调节作用，主要是通过参与诱导Th0 细胞向Th1细胞的分化过程、抑制IL-4的产生来对抗Th2的功能[6-7]。IL-4能促进B细胞活化和增殖，调节抗体同种型转换效应，是Th2细胞产生的特征性细胞因子之一，促进IgE和IgGl生成的同时可抑制IgG2a、IgG2b和IgG3生成，IFN-γ拮抗的正是IL-4的这种效应[8]。IL-12是促进Th1反应和IFN-γ生成以及下调IgE产生的重要因子[9-10]，在哮喘发病时IL-12常失调。IL-13可以趋化单核细胞，延长单核细胞在体外的存活时间，同时可以抑制单核细胞和巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子[11]。在哮喘发病早期Th0、Th1和Th2均可合成IL-13。这种细胞因子能直接促进B细胞分化，提高B细胞合成过多的IgE而增加哮喘发生的危险性；它还是一种嗜酸性粒细胞化学激动剂，可促使嗜酸性粒细胞向炎症区浸润，同时在过敏早期阶段激活血中嗜酸性粒细胞[11-12]。

本研究结果显示，观察组患者血清IL-4、IL-13水平均明显高于对照组，IFN-γ、IL-12水平均明显低于对照组；观察组内，哮喘发作期患者的血清IL-4、IL-13水平均明显高于哮喘缓解期患者，IFN-γ、IL-12水平均明显低于哮喘缓解期患者，说明哮喘发病与细胞因子分化紊乱密切相关，其中白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-13（IL-13）、γ干扰素（IFN-γ），免疫球蛋白E（IgE）起到重要的调控作用。

参考文献

[1]上官文姬，沈惠风.支气管哮喘免疫学机制的研究进展[J].上海交通大学学报（医学版），2009，29（5）：602-606.

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[6]潘开宇，徐峰，刘军.142例哮喘患儿严重程度与血清总IgE水平，过敏原特异性IgE的关系研究[J].第三军医大学学报，2009，31（23）：2326.

[7]吕慧，刘建忠.哮喘儿童血清变应原特异性IgE检测与分布特征[J].中国妇幼保健，2011，26（5）：686-687.

[8]林江涛.支气管哮喘的药物治疗[J].中国实用内科杂志，2009，28（8）：691-693.

[9]焦桂微，刘晓民，马雨霞.干扰素-γ+874（A/T）位点基因多态性和支气管哮喘相关性研究[J].哈尔滨医科大学学报，2011，45（3）：243-246.

[10]龚芳，苏强，申卫红，等.支气管哮喘患者外周血CD4+CXCR5+泡辅助性T细胞样细胞的变化及其意义[J].南京医科大学学报（自然科学版），2013，58（1）：102-104.

[11]李厚忠，张羽飞，齐敏，等.咳尔康口服液治疗哮喘的机制研究[J].中医药信息，2014，31（1）：33-36.

[12]卢惠伦，何海春，游世伦.支气管哮喘患者血清炎症因子与肺功能相关性研究[J].临床肺科杂志，2014，19（1）：51-53.

（收稿日期：2014-03-20） （本文编辑：欧丽）endprint

2.1 两组测定结果比较 观察组内哮喘发作期患者的血清IL-4水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IFN-γ水平明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IFN-γ/IL-4比值明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者（P<0.05）；哮喘急性发作期患者的血清IL-l2水平明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IL-l3水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IL-12/IL-13比值明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，且IgE水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组内哮喘缓解期患者的血清IL-4水平明显高于对照组，IFN-γ水平明显低于对照组，IFN-γ/IL-4比值明显低于对照组，IL-12水平明显低于对照组，IL-13水平明显高于对照组，IL-12/IL-13比值明显低于对照组，且IgE水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 观察组内部测定结果的比较 观察组内哮喘急性发作期患者的血清IL-4、IL-13、IgE水平均明显高于哮喘缓解组患者水平，而血清IFN-γ、IL-12水平及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-13比值均明显低于哮喘缓解期患者水平，差异均有统计学意义（P<0.05）。中度哮喘患者血清IL-4水平明显高于轻度哮喘患者，且IFN-γ水平和IFN-γ/IL-4比值均明显低于轻度哮喘患者，差异均有统计学意义（P<0.05）；而IL-12、IL-13、IL-12/IL-13、IgE在轻、中度哮喘患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

支气管哮喘是一种常见的呼吸道慢性疾病，现如今主流观点认为是一种多基因遗传病，其发病受到遗传因素、环境因素和免疫机制的多重作用[3]。随着近年来分子生物学和分子免疫学研究的不断深入，越来越多的研究结果表明，Th0细胞发育成Th1和Th2细胞的比例和功能失衡是导致哮喘发病的最重要的免疫异常，其主要表现为两个方面：一方面，Th1细胞数量减少和/或功能抑制，进而其产生的IFN-γ、IL-12和TNF-β减少，使得上述细胞因子对Th0细胞向Th2细胞分化过程的抑制作用减弱，最终导致机体的细胞免疫功能降低；另一方面，Th0细胞向Th2细胞分化增强，使得Th2细胞数目增多、功能亢进，由Th2细胞所产生的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及TNF-β因子过度表达，从而导致机体的体液免疫发生异常，使得上述细胞因子对Th0细胞向Th1细胞分化过程的抑制作用增强[4]。这样一来，Th1/ Th2网络系统严重失衡，过度表达的Th2细胞产生多种细胞因子类炎症介质，使气管大量嗜酸性粒细胞浸润，同时引发IgE介导的Ⅰ型变态反应，上述气管大量嗜酸性粒细胞浸润与IgE介导的Ⅰ型变态反应综合作用导致气道高反应性、支气管痉挛和哮喘的反复发作[5]。

IFN-γ由特异性抗原刺激T淋巴细胞产生，为机体主要的巨噬细胞刺激因子，对机体的免疫反应有多方面的调节作用，主要是通过参与诱导Th0 细胞向Th1细胞的分化过程、抑制IL-4的产生来对抗Th2的功能[6-7]。IL-4能促进B细胞活化和增殖，调节抗体同种型转换效应，是Th2细胞产生的特征性细胞因子之一，促进IgE和IgGl生成的同时可抑制IgG2a、IgG2b和IgG3生成，IFN-γ拮抗的正是IL-4的这种效应[8]。IL-12是促进Th1反应和IFN-γ生成以及下调IgE产生的重要因子[9-10]，在哮喘发病时IL-12常失调。IL-13可以趋化单核细胞，延长单核细胞在体外的存活时间，同时可以抑制单核细胞和巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子[11]。在哮喘发病早期Th0、Th1和Th2均可合成IL-13。这种细胞因子能直接促进B细胞分化，提高B细胞合成过多的IgE而增加哮喘发生的危险性；它还是一种嗜酸性粒细胞化学激动剂，可促使嗜酸性粒细胞向炎症区浸润，同时在过敏早期阶段激活血中嗜酸性粒细胞[11-12]。

本研究结果显示，观察组患者血清IL-4、IL-13水平均明显高于对照组，IFN-γ、IL-12水平均明显低于对照组；观察组内，哮喘发作期患者的血清IL-4、IL-13水平均明显高于哮喘缓解期患者，IFN-γ、IL-12水平均明显低于哮喘缓解期患者，说明哮喘发病与细胞因子分化紊乱密切相关，其中白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-13（IL-13）、γ干扰素（IFN-γ），免疫球蛋白E（IgE）起到重要的调控作用。

参考文献

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[9]焦桂微，刘晓民，马雨霞.干扰素-γ+874（A/T）位点基因多态性和支气管哮喘相关性研究[J].哈尔滨医科大学学报，2011，45（3）：243-246.

[10]龚芳，苏强，申卫红，等.支气管哮喘患者外周血CD4+CXCR5+泡辅助性T细胞样细胞的变化及其意义[J].南京医科大学学报（自然科学版），2013，58（1）：102-104.

[11]李厚忠，张羽飞，齐敏，等.咳尔康口服液治疗哮喘的机制研究[J].中医药信息，2014，31（1）：33-36.

[12]卢惠伦，何海春，游世伦.支气管哮喘患者血清炎症因子与肺功能相关性研究[J].临床肺科杂志，2014，19（1）：51-53.

（收稿日期：2014-03-20） （本文编辑：欧丽）endprint

2.1 两组测定结果比较 观察组内哮喘发作期患者的血清IL-4水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IFN-γ水平明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IFN-γ/IL-4比值明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者（P<0.05）；哮喘急性发作期患者的血清IL-l2水平明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IL-l3水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，IL-12/IL-13比值明显低于对照组和同组内哮喘缓解期患者，且IgE水平明显高于对照组和同组内哮喘缓解期患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组内哮喘缓解期患者的血清IL-4水平明显高于对照组，IFN-γ水平明显低于对照组，IFN-γ/IL-4比值明显低于对照组，IL-12水平明显低于对照组，IL-13水平明显高于对照组，IL-12/IL-13比值明显低于对照组，且IgE水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 观察组内部测定结果的比较 观察组内哮喘急性发作期患者的血清IL-4、IL-13、IgE水平均明显高于哮喘缓解组患者水平，而血清IFN-γ、IL-12水平及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-13比值均明显低于哮喘缓解期患者水平，差异均有统计学意义（P<0.05）。中度哮喘患者血清IL-4水平明显高于轻度哮喘患者，且IFN-γ水平和IFN-γ/IL-4比值均明显低于轻度哮喘患者，差异均有统计学意义（P<0.05）；而IL-12、IL-13、IL-12/IL-13、IgE在轻、中度哮喘患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

支气管哮喘是一种常见的呼吸道慢性疾病，现如今主流观点认为是一种多基因遗传病，其发病受到遗传因素、环境因素和免疫机制的多重作用[3]。随着近年来分子生物学和分子免疫学研究的不断深入，越来越多的研究结果表明，Th0细胞发育成Th1和Th2细胞的比例和功能失衡是导致哮喘发病的最重要的免疫异常，其主要表现为两个方面：一方面，Th1细胞数量减少和/或功能抑制，进而其产生的IFN-γ、IL-12和TNF-β减少，使得上述细胞因子对Th0细胞向Th2细胞分化过程的抑制作用减弱，最终导致机体的细胞免疫功能降低；另一方面，Th0细胞向Th2细胞分化增强，使得Th2细胞数目增多、功能亢进，由Th2细胞所产生的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及TNF-β因子过度表达，从而导致机体的体液免疫发生异常，使得上述细胞因子对Th0细胞向Th1细胞分化过程的抑制作用增强[4]。这样一来，Th1/ Th2网络系统严重失衡，过度表达的Th2细胞产生多种细胞因子类炎症介质，使气管大量嗜酸性粒细胞浸润，同时引发IgE介导的Ⅰ型变态反应，上述气管大量嗜酸性粒细胞浸润与IgE介导的Ⅰ型变态反应综合作用导致气道高反应性、支气管痉挛和哮喘的反复发作[5]。

IFN-γ由特异性抗原刺激T淋巴细胞产生，为机体主要的巨噬细胞刺激因子，对机体的免疫反应有多方面的调节作用，主要是通过参与诱导Th0 细胞向Th1细胞的分化过程、抑制IL-4的产生来对抗Th2的功能[6-7]。IL-4能促进B细胞活化和增殖，调节抗体同种型转换效应，是Th2细胞产生的特征性细胞因子之一，促进IgE和IgGl生成的同时可抑制IgG2a、IgG2b和IgG3生成，IFN-γ拮抗的正是IL-4的这种效应[8]。IL-12是促进Th1反应和IFN-γ生成以及下调IgE产生的重要因子[9-10]，在哮喘发病时IL-12常失调。IL-13可以趋化单核细胞，延长单核细胞在体外的存活时间，同时可以抑制单核细胞和巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子[11]。在哮喘发病早期Th0、Th1和Th2均可合成IL-13。这种细胞因子能直接促进B细胞分化，提高B细胞合成过多的IgE而增加哮喘发生的危险性；它还是一种嗜酸性粒细胞化学激动剂，可促使嗜酸性粒细胞向炎症区浸润，同时在过敏早期阶段激活血中嗜酸性粒细胞[11-12]。

本研究结果显示，观察组患者血清IL-4、IL-13水平均明显高于对照组，IFN-γ、IL-12水平均明显低于对照组；观察组内，哮喘发作期患者的血清IL-4、IL-13水平均明显高于哮喘缓解期患者，IFN-γ、IL-12水平均明显低于哮喘缓解期患者，说明哮喘发病与细胞因子分化紊乱密切相关，其中白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-13（IL-13）、γ干扰素（IFN-γ），免疫球蛋白E（IgE）起到重要的调控作用。

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[10]龚芳，苏强，申卫红，等.支气管哮喘患者外周血CD4+CXCR5+泡辅助性T细胞样细胞的变化及其意义[J].南京医科大学学报（自然科学版），2013，58（1）：102-104.

[11]李厚忠，张羽飞，齐敏，等.咳尔康口服液治疗哮喘的机制研究[J].中医药信息，2014，31（1）：33-36.

[12]卢惠伦，何海春，游世伦.支气管哮喘患者血清炎症因子与肺功能相关性研究[J].临床肺科杂志，2014，19（1）：51-53.

（收稿日期：2014-03-20） （本文编辑：欧丽）endprint