复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎肝纤维化患者TGF —β1和瘦素的调节作用

高胜君+高文华

【摘要】目的：研究复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎肝纤维化患者分泌转化生长因子β1（TGF -β1） 和瘦素（LP）的调节作用。方法 选择128例慢性乙型肝炎肝纤维化患者，随机分为2组，治疗组与对照组分别采用口服复方鳖甲软肝片和丹红软肝胶囊治疗。治疗前、后采集静脉血检测血清TGF -β1和LP的含量。结果 两组治疗后血清TGF -β1和LP含量与治疗前相比均明显降低（ P<0.01）。结论 复方鳖甲软肝片通过抑制TGF-β1和LP的分泌来抑制肝星状细胞的活化，从而阻止肝纤维化的发展。

【关键词】慢性乙型肝炎；肝纤维化；复方鳖软肝片；转化生长因子-β1；瘦素

【Abstract】Objective Exploring the adjustment effects of FuFang BieJiaRuanGan capsule on serum TGF -β1 and leptin in patients with hepatic fibrosis Hepatitis B Chronic infected. Methods 128 patients with chronic hepatitis B were chosen and randomly divided into two groups， one as experiment group and the other as control group.The experiment group was treated with FuFang Biejia Ruangan tablet.The control group was treated with compound Danhong Ruangan capsule. Serum TGF-β1 and leptin of both groups were detected before and after the six-month treatment.Results The levels of serum TGF -β1 and leptin in both groups significantly decreased（ P<0.01）. Conclusion FuFang Biejia Ruangan tablet can inhibit the activation of hepatic stellate cells through the inhibition of TGF-β1 and leptin secretion and thereby prevents the development of hepatic fibrosis.

【Key words】chronic hepatitis B； hepatic fibrosis； Danhong Ruangan capsule； TGF -β1； leptin

【中图分类号】R657.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）04-0001-01

慢性乙型肝炎往往发展为肝纤维化。比较而言，中药复方治疗肝纤维化具有多靶点、多环节及多层次的优势^[1]。目前，复方中成药对各类细胞因子的调节作用使其逐渐成为治疗肝纤维化的热点。丹红软肝胶囊为本院成熟的成方药，在以往的临床治疗及研究中证实此药对肝纤维化的治疗有很好的疗效。本研究通过与丹红软肝胶囊治疗效果对照，研究复方鳖甲软肝片对肝纤维化患者血清中转化生长因子β1（ transforming growth facstor -β1，TGF -β1） 和瘦素（ leptin，Lp） 含量的变化，对其抗肝纤维化的效果进行探讨。

1 资料与方法

1.1 病例资料：依据2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》中的临床诊断标准^[2]，从2011年～2012年湖北省嘉鱼县人民医院住院及门诊诊断为慢性乙型肝炎肝纤维化患者中，选择伴有血清肝纤维化指标异常、B超示门静脉直径增宽、脾脏增大、ALT、TBIL升高及低蛋白血症的128例慢性乙型肝炎患者，将128例患者按随机数字表分为两组，实验组74例，其中男42例，女32例，年龄23～ 62（42.3±10.4）岁； 对照组54例，其中男36例，女18例，年龄21～64（41.2±10.4）岁。两组患者年龄、性别差异无统计学意义（P>0.05）。所有病例均排除合并其他类型肝炎病毒感染、肝豆状核变性、药物性肝病、酒精性肝病及遗传代谢性疾病。

1.2 治疗方法：实验组给予复方鳖甲软肝片（湖北省嘉鱼县人民医院制剂室，鄂药制字 Z20051331） 口服，2.0 g /次，Tid，同时口服维生素C及维生素K等常用护肝药物。对照组采用丹红软肝胶囊（内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司生产，国药准字Z19991011） 口服，10粒/次，Tid，护肝药物使用同治疗实验组。两组均连续服药6个月，治疗期间不使用其他抗肝纤维化药物。并在治疗前后抽取患者静脉血，留取血清冷冻保存。

1.3 血清TGF-β1及Lp的检测：血清TGF-β1及Lp的含量采用化学发光法进行测定，试剂盒购自美国 R&D 公司，实验严格按照说明书进行操作。

1.4 统计分析：应用SPSS18对测定数据进行统计学处理。

2 结果

两组治疗后血清TGF-β1及Lp含量与治疗前相比均明显降低（P<0.01） ，且两组下降幅度一致，组间差异无统计学意义（ P>0.05）。见表1。

3 讨论

近年来的研究普遍认为，由肝星状细胞（ HSC）分泌的细胞外基质（ extracellular matrix，ECM） 的产生及沉积在肝纤维化起主要促进作用^[3]。HSC的活化及增殖是肝纤维化发生的中心环节，多种细胞因子可以对HSC的活化进行调节。其中TGF-β1不仅可以促使HSC活化、增殖，向成纤维细胞转化，而且能促进ECM合成，抑制ECM降解，从而促进肝纤维化发展，TGF-β1是一种具有很强致纤维化作用的细胞因子^[4]。复方鳖甲软肝片为根据中医辨证施治，研制出的用于抗肝纤维化治疗的复方中药制剂，其主要成分为丹参、桃仁、红花、赤芍药、莪术等中药，具有活血化瘀作用，可改善肝脏微循环、减轻肝细胞损伤、抑制HSC细胞转化为纤维细胞、增强胶原酶活性，显著减少肝内胶原沉积的作用^[5]。在本研究中，实验组复方鳖甲软肝片治疗，患者血清中TGF -β1的含量较治疗前明显降低，且下降幅度与丹红软肝胶囊组一致，说明复方鳖甲软肝片有可能是通过抑制TGF -β1生成，抑制 HSC的活化，减少肝内胶原沉积，从而阻止了肝纤维化的发展，且效果与丹红软肝胶囊无显著差异。

Lp是近年来发现的一种脂肪源性肽类激素，是一种促纤维化因子，其通过与瘦素受体（OB-R）结合，作用于中枢和外周的多个位点，具有调节机体内分泌和能量代谢的作用，对机体许多生理系统及代谢通路产生影响。近年有研究发现，Lp可促进TGF-β1的表达，并在其介导下进一步诱导HSC的增殖、活化，促进胶原的合成和分泌^[6]。在本研究中，实验组经复方鳖甲软肝片治疗后，患者血清中 Lp的含量有明显的降低，说明复方鳖甲软肝片有可能抑制 Lp生成，从而间接减少了TGF -β1的表达，达到抑制HSC的活化的作用。这可能是复方鳖甲软肝片抗肝纤维化的另一个机制，但其具体作用途径仍需进一步探讨。

参考文献

[1]黄丽雯，程良斌.中药以肝星状细胞为靶点的抗肝纤维化研究进展[J].中西医结合肝病杂志，2007，17（ 3） ： 191 -192.

[2]中华医学会传染与寄生虫分会，肝脏病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（ 6） ： 324 -329.

[3]Saxena N K，Sharma D. Concomitant activation of the JAK/STAT，PI3K / AKT，and ERK signaling is involved in leptin – mediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J]. Cancer Res，2007，67：2497 -2507.

[4]Hosui A，Kimura A，Yamaji D，et al. Loss of STAT5 causes liver fibrosis and cancer development through increased TGF - β and STAT3 activation[J]. J Exp Med，2009，206： 819 -831.

[5]王振常，夏兰，张荣臻.活血化瘀类中药治疗肝纤维化的研究进展[J].中医中药，2009，16（ 24） ： 87 -88.

[6]Ockenga J，Tietge U J，Boker K H，et al. Distinct roles of freeleptin，bound leptin and soluble leptin receptor during themetabolic - inflammatory response in patients with liver cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007，25（ 11） ： 1301 -1309.

Lp是近年来发现的一种脂肪源性肽类激素，是一种促纤维化因子，其通过与瘦素受体（OB-R）结合，作用于中枢和外周的多个位点，具有调节机体内分泌和能量代谢的作用，对机体许多生理系统及代谢通路产生影响。近年有研究发现，Lp可促进TGF-β1的表达，并在其介导下进一步诱导HSC的增殖、活化，促进胶原的合成和分泌^[6]。在本研究中，实验组经复方鳖甲软肝片治疗后，患者血清中 Lp的含量有明显的降低，说明复方鳖甲软肝片有可能抑制 Lp生成，从而间接减少了TGF -β1的表达，达到抑制HSC的活化的作用。这可能是复方鳖甲软肝片抗肝纤维化的另一个机制，但其具体作用途径仍需进一步探讨。

参考文献

[1]黄丽雯，程良斌.中药以肝星状细胞为靶点的抗肝纤维化研究进展[J].中西医结合肝病杂志，2007，17（ 3） ： 191 -192.

[2]中华医学会传染与寄生虫分会，肝脏病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（ 6） ： 324 -329.

[3]Saxena N K，Sharma D. Concomitant activation of the JAK/STAT，PI3K / AKT，and ERK signaling is involved in leptin – mediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J]. Cancer Res，2007，67：2497 -2507.

[4]Hosui A，Kimura A，Yamaji D，et al. Loss of STAT5 causes liver fibrosis and cancer development through increased TGF - β and STAT3 activation[J]. J Exp Med，2009，206： 819 -831.

[5]王振常，夏兰，张荣臻.活血化瘀类中药治疗肝纤维化的研究进展[J].中医中药，2009，16（ 24） ： 87 -88.

[6]Ockenga J，Tietge U J，Boker K H，et al. Distinct roles of freeleptin，bound leptin and soluble leptin receptor during themetabolic - inflammatory response in patients with liver cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007，25（ 11） ： 1301 -1309.

Lp是近年来发现的一种脂肪源性肽类激素，是一种促纤维化因子，其通过与瘦素受体（OB-R）结合，作用于中枢和外周的多个位点，具有调节机体内分泌和能量代谢的作用，对机体许多生理系统及代谢通路产生影响。近年有研究发现，Lp可促进TGF-β1的表达，并在其介导下进一步诱导HSC的增殖、活化，促进胶原的合成和分泌^[6]。在本研究中，实验组经复方鳖甲软肝片治疗后，患者血清中 Lp的含量有明显的降低，说明复方鳖甲软肝片有可能抑制 Lp生成，从而间接减少了TGF -β1的表达，达到抑制HSC的活化的作用。这可能是复方鳖甲软肝片抗肝纤维化的另一个机制，但其具体作用途径仍需进一步探讨。

参考文献

[1]黄丽雯，程良斌.中药以肝星状细胞为靶点的抗肝纤维化研究进展[J].中西医结合肝病杂志，2007，17（ 3） ： 191 -192.

[2]中华医学会传染与寄生虫分会，肝脏病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（ 6） ： 324 -329.

[3]Saxena N K，Sharma D. Concomitant activation of the JAK/STAT，PI3K / AKT，and ERK signaling is involved in leptin – mediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J]. Cancer Res，2007，67：2497 -2507.

[4]Hosui A，Kimura A，Yamaji D，et al. Loss of STAT5 causes liver fibrosis and cancer development through increased TGF - β and STAT3 activation[J]. J Exp Med，2009，206： 819 -831.

[5]王振常，夏兰，张荣臻.活血化瘀类中药治疗肝纤维化的研究进展[J].中医中药，2009，16（ 24） ： 87 -88.

[6]Ockenga J，Tietge U J，Boker K H，et al. Distinct roles of freeleptin，bound leptin and soluble leptin receptor during themetabolic - inflammatory response in patients with liver cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007，25（ 11） ： 1301 -1309.