质子泵抑制剂与促胃肠动力药治疗咽喉反流的Meta分析

邓智锋 许昱 周涛 屈季宁 刘昀 欧劲 石文丹

咽喉反流(laryngopharyngeal reflex ,LPR)是耳鼻咽喉科常见疾病，大约10%～30%的患者会首诊于耳鼻咽喉科，超过半数患者只有出现明显嗓音异常或喉部症状时，才到耳鼻咽喉科就诊[1,2]。LPR是不同于胃食管反流(gastroesghageal reflex，GER)的一种疾病，其损伤机制包括低pH胃内容物对咽喉部的刺激和迷走神经介导的咽喉部对远端食管低pH应答的反射性反应，主要临床症状为咽喉部异物感、咽喉疼痛、发声障碍及声嘶、持续清嗓、慢性咳嗽、喉痉挛及“烧心”等[3～5]。 准确的诊断和有效的治疗LPR仍有争议，目前认为质子泵抑制剂(proton pump inhibitors ，PPI)是治疗LPR的一线选择[6～9],但是PPI与促胃肠动力药联合治疗LPR也逐渐被认可，有研究[10～12]表明两者联合使用比单独使用治疗效果好。本研究通过文献检索，对质子泵抑制剂联合促胃肠动力药治疗咽喉反流文献进行Meta分析，以期评价这两类药物治疗LPR的疗效和安全性，为临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入标准

1.1.1研究类型 质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗LPR，研究类型为随机对照实验(RCT)，语种不限，患者年龄、性别不限。

1.1.2患者纳入标准 纳入标准为根据反流症状指数量表(reflux symptom index，RSI[2])和反流体征指数量表(reflux finding score，RFS[13])评判为阳性的患者(RSI>13分为阳性，RFS>7分为阳性)；或根据LPR相关临床症状或者体征初步诊断为LPR的患者。

1.1.3干预措施 试验组干预措施为PPI+促胃肠动力药，其他临床治疗与对照组相同；对照组单用PPI或促胃肠动力药。

1.1.4评估指标 ①总体有效率：显效:异物感、发声障碍、声音嘶哑和咽喉疼痛等咽喉部症状消失或明显好转，胃镜检查胃黏膜病变完全消失，喉镜检查喉部炎症及水肿明显好转; 有效:异物感、发声障碍、声音嘶哑和咽喉疼痛等咽喉部症状有较大改善，胃镜检查胃黏膜病变明显好转，喉镜检查喉部炎症及水肿较大改善; 无效:异物感、发声障碍、声音嘶哑和咽喉疼痛等咽喉部症状无好转，胃镜检查胃黏膜病变明显无好转，喉镜检查喉部炎症及水肿无改善。或视觉模拟评分法(visual anaalogue scale，VAS)症状积分按临床症状轻重评为0、1、2、3分，若VAS症状评分减少>75%为显效；25%<评分减少<75%为有效；评分减少<25%或评分增加为无效。总有效例数=显效例数 +有效例数。 ②纤维喉镜检查咽喉部体征好转率：纤维喉镜检查RFS评分，得分<7分为有效；得分>7分为无效，比较两组患者治疗后RFS评分情况；或喉部粘膜充血，水肿，溃疡等体征减轻或消失。 ③主要症状平均消失时间：比较两组患者治疗后发声障碍症状平均消失时间。 ④不良反应发生率：心悸不适、腹泻、轻度眩晕、头痛等症状发生率。

1.2文献排除标准 ①重复发表；②只有摘要而缺乏全文，且索取无果；③综述、未设置对照、试验分组采用非随机方法的文献；④样本含量小于10。

1.3检索方法 选择：Cochrane Central Register of Controlled Trails(CENTRAL)、Embase、Elsevier、Pubmed、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)等中英文数据库，文献检索起止时间均为从建库至2012年11月。

检索词选择：英文检索词为laryngopharyngeal reflex，LPR ，proton pump inhibitors ，PPI， omerprazole，pantoprazole，rabeprazole，domperidone，mosapride，itopride；中文检索词为反流性咽喉炎，咽喉反流，质子泵抑制剂，奥美拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，多潘立酮，莫沙必利，依托比利。

1.4文献质量评价

1.4.1文献提取 首先，根据已确定的检索方法，由3名独立的研究人员对检索到的每篇文献进行审查和评价，根据纳入标准进行讨论，达成共识后，最终做出纳入还是剔除该文献的决定。

1.4.2偏倚风险评估 由3名独立的研究人员根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入文献进行评估，评估的方法学标准与领域如下：①随机分配方案的产生；②隐蔽分组；③对患者实施盲法；④对医师或治疗师实施盲法；⑤对资料收集和分析人员实施盲法； ⑥结果数据不完整；⑦选择性的结果报告；⑧影响真实性的其他潜在危险。

根据以下标准对每篇文献进行偏倚风险评估：“是”表示低偏倚风险；“否”表示高偏倚风险；“不清楚”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。3名研究人员根据以上标准和方法进行讨论，必要时根据第三方意见进行商议，最后达成一致性意见。

1.4.3纳入文献的整体质量评估分级 基于系统评价的结果，应用GRADE系统推荐分级方法[21]评价证据质量，证据质量分级如下：①高质量：进一步研究不可能改变该疗效评估结果的可信度；②中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果；③低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变；④极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。

1.5资料提取 阅读全文后进行资料提取，内容包括：样本的入选标准和样本量、研究对象的基本资料、干预措施的内容和频率、随机的方法以及对结局的评估指标。输入数据时多次核对，以确保数据输入的准确无误。

1.6统计学方法 采用Revman 5.1软件对资料进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)进行效应量分析，计量资料采用均数差(MD)进行效应量分析，各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用卡方检验。若纳入的研究具有足够的一致性(P>0.05和I2<50%)采用固定效应模型分析，统计方法为Mante Haensze法；若各研究间存在统计学异质性而无临床异质性或无临床意义时，采用随机效应模型，统计方法为Dersimonia-Laird法。合并后的RR和95%CI，试验结果存在异质性，则应分析异质性存在的原因，进行亚组分析，尝试剔除对结果影响较大或治疗方案及基线明显异于其他研究的试验再进行敏感性分析。如果纳入的研究文献的数量不够多则可以不进行发表偏倚的分析。

2 结果

2.1文献筛选结果 通过文献检索共收集到相关文献346篇，最终共纳入符合纳入标准文献7篇(6篇为中文，1篇为英文)，共614例患者，其中试验组307例，对照组307例。

2.2纳入文献的基本特征 本次共纳入7篇文献，样本量适中，纳入文献的研究对象、年龄范围、例数、干预措施及评估指标见表1。

表1 纳入文献的研究对象、年龄范围、例数、干预措施及评估指标

注： “奥”为奥美拉唑，“多”为多潘立酮，“雷”为雷贝拉唑，“莫”为莫沙比利，“泮”为泮托拉唑，“依”为依托必利。①为总体有效率，②为纤维喉镜检查咽喉部体征好转率， ③为发声障碍症状平均消失时间，④为不良反应。“对象平均年龄”中括号内数据为对照组平均年龄

2.3纳入研究的偏倚风险评价 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，在纳入的7项研究中，2项研究[15,17]采用随机数字表法进行随机化分组，1项研究[20]采用盲卡法进行随机化分组，其余4项研究[14,16,18,19]随机方案不清楚；1项研究[20]采用隐蔽分组，其他6项研究[14～19]对隐蔽分组描述不清楚；7项研究[14～20]均对资料收集和分析人员实施盲法描述不清楚；1项研究[17]报道了完整的结果数据，其他6项研究[14～16,18～20]报道的结果数据不完整；7项研究[14～20]对选择性报道的描述均清楚；1项研究[16]因提供信息不全，无法确定具有其他偏倚风险因素。

就每项研究而言，Waleed等[20]的研究为低偏倚风险。刘军等[15]、王海国等[17]的研究为中偏倚风险。冉向群等[14]、范永强等[18]、雷盛钦等[19]及梅余霞[16]的研究为高偏倚风险。

2.4GRADE系统推荐分级 根据GRADE系统的分级方法，从总体有效率、纤维喉镜检查咽喉部体征好转率、咽喉部主要临床症状平均消失时间三方面分别进行评估，结果7篇纳入文献的GRADE系统推荐分级均为低质量等级。

2.5质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗LPR患者总有效率分析 共有6项文献[14～19]采用了质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗LPR患者的总有效率比较，共计527例患者，其中试验组265例，对照组262例。根据质子泵抑制剂和促胃肠动力药的种类不同，将文献按联合用药为奥美拉唑+多潘立酮和雷贝拉唑+莫沙比利分为两个亚组，组内各研究之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Mata分析(图1)，试验组与对照组之间差异有统计学意义[RR=1.18,95%CI(1.10，1.28)，P<0.0001]，试验组的有效率显著优于对照组，敏感性分析发现，既使分别剔除6项研究之中的一项，再合并分析效应量仍都具有统计学意义。

2.6质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗后LPR患者纤维喉镜检查咽喉部体征好转率比较 共有3篇文献[15,17,20]进行了比较，共计233例患者，其中试验组116例，对照组117例。各研究之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Mata分析(见图2)。试验组与对照组之间差异有统计学意义[RR=1.38,95%CI(1.16，1.65)，P<0.001]。试验组喉部体征的好转率显著优于对照组。敏感性分析发现，即使分别剔除3项研究中的一项，再合并分析效应量仍都具有统计学意义。

2.7LPR患者发声障碍症状平均消失时间比较 共有2篇文献[15,17]比较了药物联合治疗后LPR患者发声障碍症状平均消失时间，共计126例患者，其中试验组64例，对照组62例；各研究结果间存在统计学异质性(I2=82%，P<0.10)，故采用随机效应模型进行Mata分析。结果显示试验组患者在质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗后发声障碍症状平均消失时间较对照组短，差异有统计学意义[MD=-1.70,95%CI(-2.95，-0.45)，P<0.001](图3)。

2.8质子泵抑制剂和促胃肠动力药物联合治疗后LPR患者的不良反应发生率 7篇文献中只有1项文献[17]比较了质子泵抑制剂和促胃肠动力药物联合治疗对LPR患者的不良反应,试验组中出现心悸不适1例，腹泻3例，头痛4例；对照组中出现腹泻2例，轻度眩晕3例，头痛2例。由于纳入文献少，不能对质子泵抑制剂和促胃肠动力药物联合治疗后LPR患者所出现的不良反应发生率进行比较。

图1 质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗LPR患者总有效率比较

图2 质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合治疗后LPR患者纤维喉镜检查咽喉部体征好转率比较

图3 质子泵抑制剂和促胃肠动力药物联合治疗后LPR患者发声障碍症状平均消失时间比较

3 讨论

质子泵抑制剂联合促胃肠动力药是临床应用比较广泛的治疗LPR方法。质子泵抑制剂能降低胃黏膜壁细胞中的H+及K+_ATP酶的活性，抑制胃酸和刺激因子引起的胃酸分泌，从而阻止胃酸对食管及咽喉黏膜的损伤而达到治疗病变和减轻症状的目的。El-Serag[22]通过随机对照双盲研究，将患有慢性咽炎及喉炎的患者随机分成两组，分别服用兰索拉唑30 mg每日2次和安慰剂3个月，分组前，所有患者接受食管镜、 食管24小时pH监测及喉镜检查，并接受关于喉炎症状的系统问卷调查，结果表明使用兰索拉唑治疗对缓解喉炎症状较安慰剂组有效，认为质子泵抑制剂是治疗LPR的有效药物。

促胃肠动力药能够通过对抗抑制乙酰胆碱释放的M1受体或者抑制促进乙酰胆碱分解的乙酰胆碱酯酶增加乙酰胆碱的浓度，从而促进胃肠蠕动,加速胃排空,加强抗返流屏障[23,24]。有报道[25]称促胃肠动力药联合PPI使用，可以增加PPI的最大血浆浓度和提高时间-PPI血浆浓度曲线,基于PPI治疗的基础上使用促胃肠动力药可能会产生有利的效果，因此，促胃肠动力药广泛使用于伴返酸的疾病中。同时抑制胃酸分泌的PPI和促胃排空的促胃肠动力药合用可起到很好的抗反流作用，进一步证明了质子泵抑制剂联合促胃肠动力药治疗咽喉反流相对于单用质子泵抑制剂或促胃肠动力药的疗效更显著。

本次研究纳入了7篇文献,Meta分析结果显示：质子泵抑制剂和促胃肠动力药联合应用与分别单独使用其中一种药相比提高了咽喉反流患者的总有效率，差异有统计学意义；试验组采用联合治疗有提高咽喉部体征好转率的优势，且能缩短发声障碍症状消失的平均时间。有一篇文献比较了两组出现的不同类型的不良反应，共15例患者，经过对症处理后均很快缓解，不影响疗程。

由此可见，质子泵抑制剂和促胃肠动力药物联合治疗LPR相对于单用质子泵抑制剂或促胃肠动力药治疗LPR的疗效更显著。尤其在提高咽喉部体征的好转率和缩短发声障碍症状消失的平均时间方面有一定的优势，另外，从文中结果看，根据文献质量评价方法得知纳入文献证据质量分级均为低等级，而且纳入文献量较少且大多数为小样本研究，可能造成结果可信度的下降；且在安全性方面，尚需更多的随机对照试验来进一步论证。究竟选择哪一种质子泵抑制剂和胃肠动力药联合治疗作为LRR患者的最佳治疗药物，尚有必要结合其它指标如：不良反应发生率、复发率、药物相互作用和费用-效益等因素进行分析。因此，期待将来开展更多设计严格的相关大样本、多中心、高质量的随机对照试验，提供更多客观的临床证据，对LPR患者的临床治疗提供指导。

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